Генетика - кейс 46 — задача № 46

Правильные ответы: оценка критериев генетических рисков; сбор личного и семейного анамнезов

• оценка критериев генетических рисков

  По рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network). критериями для генетического тестирования на наличие мутации в генах предрасположенности к наследственному раку яичников являются:
  
  -- эпителиальный рак яичника (серозная карцинома (высокой и низкой степени злокачественности); эндометриоидная карцинома, включая рак фаллопиевых труб или перитонеальный рак в любом возрасте);
  
  -- наличие в семейном анамнезе родственников первой/второй степени родства у которых диагностирован:
  
  * эпителиальный рак яичников, включая рак фаллопиевых труб или перитонеальный рак в любом возрасте;
  
  * рак молочной железы, выявленный до 45 лет
  
  * рак молочной железы до 60 лет, трижды негативный.
  
  * синхронный/метахронный рак молочных желез
  
  * рак молочной железы у мужчин
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (CRIT-1)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. «Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины», 2018
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак яичников/ рак маточной трубы/ первичный рак брюшины, 2018г.
  
  (1)
  
  (2)

• сбор личного и семейного анамнезов

  Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациентки.
  
  Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb)
  
  Комментарий: сбор информации о жалобах и деталях анамнеза проводится с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [4].
  
  У всех пациенток после подтверждения диагноза рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на возможное наличие наследственного заболевания [1].
  
  Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).
  
  Комментарий: информация о наследственной этиологии рака яичников позволяет определить пациенток, нуждающихся в проведении генетического тестирования. Положительные результаты генетического тестирования позволяют рекомендовать родственникам пациентки пройти генетическое тестирование, а также влияют на выбор тактики лечения самой пациентки (см. ниже).
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. «Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины», 2018
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак яичников/ рак маточной трубы/ первичный рак брюшины, 2018г.
  
  (1)
  
  Всем пациенткам с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности рекомендовано определение мутации BRCA1 и 2 путем взятия образца крови, соскоба слизистой ротовой полости или опухолевого биоптата [1, 9].
  
  Уровень убедительности рекомендаций - В(уровень достоверности доказательств - II)
  
  Комментарий: частота мутаций BRCA1 и 2 и указанных гистологических типах составляет около 15%. Информация о наличии мутации BRCA полезна с точки зрения предсказания более высокой чувствительности опухоли к терапии алкилирующими препаратами, производными платины и PARP-ингибиторами.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. «Рак яичников / рак маточной трубы / первичный рак брюшины», 2018
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак яичников/ рак маточной трубы/ первичный рак брюшины, 2018г.
  
  (2)
  
  (3)
  
  Комментарии:У 13-20% больных эпителиальным раком яичника развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, BARD1. BRIP1, MRE11A, PALB2B, NBS1, tP53, RAD51C, RAD51D.
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. Version 1.2020
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: молекулярно-генетическое тестирование на наличие частых мутаций в генах _BRCA1_ и _BRCA 2_

• молекулярно-генетическое тестирование на наличие частых мутаций в генах _BRCA1_ и _BRCA 2_

  Комментарии: Согласно целому ряду исследований, в России преобладает мутация 5382insC в гене _BRCA1_, которая составляет около 60% всех мутаций в гене _BRCA1_ при раке яичников. В гене _BRCA1_ мутации 4153delA, Cys61Gly, 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT также являются частыми. В гене _BRCA2_ частой является мутация 6174delT.
  
  Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева, И.К.
  «Наследственный рак молочной железы и яичников» Злокачественные опухоли, 2013. № 2(6)., стр. 53-61.
  
  https://www.elibrary.ru/download/elibrary_22651123_55333382.pdf
  
  Комментарии: в случае обнаружения в семейном анамнезе опухолевых заболеваний (особенно рак молочной железы, яичников, а также опухолей, встречающихся при синдроме Линча) целесообразно генетическое консультирование и анализ крови для определения герминальных мутаций двух генов BRCA или MLH1 и MSH2 при подозрении на синдром Линча.
  
  Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины. Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России. Москва, 2014.
  
  Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком яичников маточной трубы или первичным раком брюшины. ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ. АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ, 2014г.
  
  (1)

Правильный ответ: высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов: _BRCA1, BRCA2, BARD1. BRIP1, MRE11A, PALB2B, NBS1, tP53, RAD51C, RAD51D._

• высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов: _BRCA1, BRCA2, BARD1. BRIP1, MRE11A, PALB2B, NBS1, tP53, RAD51C, RAD51D._

  Наиболее информативным методом следующего этапа молекулярной диагностики при раке молочной железы при отсутствие частых мутаций в генах _BRCA1/2_ является высокопроизводительное параллельное секвенирование по панели генов _BRCA1, BRCA2, BARD1. BRIP1, MRE11A, PALB2B, NBS1, tP53, RAD51C, RAD51D._
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. Version 1.2020 (MS-10)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: секвенирование 10 экзона гена _BRCA1_ по Сенгеру

• секвенирование 10 экзона гена _BRCA1_ по Сенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Правильный ответ: Наследственного _BRCA1_-ассоциированного рака яичников

• Наследственного _BRCA1_-ассоциированного рака яичников

  В гене _BRCA1_ в гетерозиготном состоянии обнаружена мутация:
  
  BRCA1: NM_007294: exon10: c.3928dupA: p.T1310fs.
  
  Ген _BRCA1_ (OMIM: {asterisk}113705) ассоциирован с синдромом наследственногоBRCA1-опосредованного рака молочнойжелезы и/илиракаяичников ({Breast-ovarian cancer, familial, 1}, OMIM: 604370).
  
  https://omim.org/entry/113705
  
  https://omim.org/entry/604370

Правильный ответ: наследственным

• наследственным

  Наличие патогенной мутации в гене _BRCA1_ и семейного анамнеза (рак молочной железы у матери пациентки в 40 лет, рак предстательной железы у дяди по линии матери) позволяет отнести заболевание пациентки к наследственным
  
  Комментарии:
  
  Наследственные формы рака молочной железы и рака яичников характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования с высокой, хотя и неполной, пенетрантностью, более ранним (по сравнению со спорадическими формами) возрастом манифестации, передачей как с материнской, так и с отцовской стороны, и выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью
  
  Роль мутаций в генах _BRCA1_ и _BRCA2_ в развитии наследственных форм РМЖ и РЯ является основополагающей.
  
  Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников: Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 74 c.
  
  https://oncology-association.ru/files/education/posobie-Lyubchenko-Bateneva.pdf
  
  Комментарии: Под наследственным раком молочной железы (РМЖ) понимаем рак, развившийся у больной:
  
  а) из онкологически отягощённой семьи, относящейся к одному из клинико-генетических синдромов: наследственного РМЖ, наследственного РМЖ/рака яичников (РЯ), Линча II, Ли – Фраумени. или
  
  б) являющейся носителем мутации высокопенетрантного гена (генов), ответственного за развитие РМЖ: _BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2_. Заключение о наследственном характере рака молочной железы даёт сертифицированный специалист по клинической генетике.
  
  Рекомендации РООМ по диагностике и лечению наследственного РМЖ.pdf , стр.6
  
  Рекомендации РООМ по диагностике и лечению наследственного РМЖ. Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов, 2014г.
  
  (1)

Правильный ответ: экстирпация матки с придатками

• экстирпация матки с придатками

  Комментарии:
  
  Лечение всех стадий рака яичников целесообразно начинать с выполнения оптимальной циторедуктивной операции на первом этапе. Оптимальный объем циторедуктивной операции предполагает выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также всех видимых проявлений опухолевого процесса. Оптимальной считается циторедукция с максимальным диаметром остаточных опухолевых образований не более 1 см. Желательно выполнение срочного гистологического исследования для определения гистологического строения опухоли.
  
  Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины. Утверждено на Заседании правления Ассоциации онкологов России.
  Москва 2014
  
  Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком яичников маточной трубы или первичным раком брюшины. ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ. АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ, 2014г.
  
  (1)

Правильный ответ: ежегодное обследование (маммограмма, МРТ молочных желез с контрастом) и наблюдение у маммолога и гинеколога

• ежегодное обследование (маммограмма, МРТ молочных желез с контрастом) и наблюдение у маммолога и гинеколога

  * Клинический осмотр молочных желез, каждые 6-12 месяцев, начиная с 25 летнего возраста.
  
  * Обследование молочных желез
  
  25-29 лет – ежегодное проведение МРТ молочных желез с контрастом (либо маммограмма с учетом томосинтеза только в том случае, если невозможно проведение МРТ).
  
  30-75 лет ежегодная маммограмма с учетом томосинтеза и ежегодное проведение МРТ молочных желез с контрастом.
  
  после 75 необходимость наблюдения рассматривается в индивидуальном порядке.
  
  * Рассмотреть возможность проведения профилактической мастэктомии.
  
  * Рекомендовано проведение профилактической сальпинго-оофорэктомии обычно в возрасте между 35 и 40 годами, и после завершения деторождения.
  
  * Для пациентов, отклонивших проведение превентивной сальпинго-овариоэктомии, можно рекомендовать проведение трансвагинальное УЗИ органов малого таза в комплексе с определением сывороточного СА-125 в качестве скрининга рака яичника. Однако, нет данных об эффективности данного способа.
  
  * Консультации гинеколога и маммолога – 1 раз в 6–12 месяцев с 18 лет.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (BRCA-A 2 OF 2).
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников: Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 74 c. (стр. 55)
  
  https://oncology-association.ru/files/education/posobie-Lyubchenko-Bateneva.pdf

Правильный ответ: рекомендуется обследование на наличие выявленной мутации в гене _BRCA1_

• рекомендуется обследование на наличие выявленной мутации в гене _BRCA1_

  -- Тестирование на наличие мутации показано тем, у кого имеется родственник первой или второй степени родства с установленной мутацией в генах, увеличивающих риск развития рака молочной железы и яичников.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (MS-18, BRCA-A 2 OF 2)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников: Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 74 c. (стр. 41)
  
  https://oncology-association.ru/files/education/posobie-Lyubchenko-Bateneva.pdf

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение, включающее самостоятельное обследование грудных желез и скрининг рака простаты

• рекомендуется динамическое наблюдение, включающее самостоятельное обследование грудных желез и скрининг рака простаты

  Динамическоенаблюдениепоместужительства для членов семьи мужского пола включает:
  
  * с 35 лет самостоятельный осмотр грудных желез,
  
  * клинический осмотр грудных желез ежегодно с 35 лет,
  
  * рассмотреть вопрос скрининга рака простаты для носителей мутации в гене _BRCA1_
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (BRCA-A 2 OF 2).
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение

• рекомендуется динамическое наблюдение

  Родственникам пациентки женского пола при обнаружении мутации в гене _BRCA1_ рекомендуется:
  
  * Клинический осмотр молочных желез, каждые 6-12 месяцев, начиная с 25 летнего возраста.
  
  * Обследование молочных желез
  
  25-29 лет – ежегодное проведение МРТ молочных желез с контрастом (либо маммограмма с учетом томосинтеза только в том случае, если невозможно проведение МРТ).
  
  30-75 лет ежегодная маммограмма с учетом томосинтеза и ежегодное проведение МРТ молочных желез с контрастом.
  
  после 75 необходимость наблюдения рассматривается в индивидуальном порядке.
  
  * Рассмотреть возможность проведения профилактической мастэктомии.
  
  * Рекомендовано проведение профилактической сальпинго-оофорэктомии обычно в возрасте между 35 и 40 годами, и после завершения деторождения.
  
  * Для пациентов, отклонивших проведение превентивной сальпинго-овариоэктомии, можно рекомендовать проведение трансвагинальное УЗИ органов малого таза в комплексе с определением сывороточного СА-125 в качестве скрининга рака яичника. Однако, нет данных об эффективности данного способа.
  
  * Консультации гинеколога и маммолога – 1 раз в 6–12 месяцев с 18 лет.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (BRCA-A 2 OF 2).
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Любченко Л.Н., Батенева Е.И. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников: Пособие для врачей. М.: ИГ РОНЦ, 2014. 74 c. (стр. 55)
  
  https://oncology-association.ru/files/education/posobie-Lyubchenko-Bateneva.pdf

Правильный ответ: 8-62

• 8-62

  _BRCA1/2_ патогенные и вероятно патогенные варианты могут иметь высокую пенетрантность. Однако, данный показатель может широко варьировать даже в пределах членов одной семьи, имеющих одинаковый вариант _BRCA1/2._ Риск развития рака яичников при наличии патогенного варианта может составлять от 8 до 62% в течение жизни в зависимости от того, в какой популяции проводилось исследование.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (MS-12)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).