Генетика - кейс 107 — задача № 107

Правильные ответы: УЗИ органов малого таза; ЭХО-кардиография

• УЗИ органов малого таза

  У ребёнка имеет место двойственное строение половых органов, подозрение на дисгенезию гонад
  
  Комментарии: Аномалии половых органов имеют от 91% (Ryan с соавт., 1998) до 100% (Joseph с соавт., 1987) пациентов мужского пола. Чаще всего наблюдается гипоспадия, крипторхизм или их комбинация. Однако, существует целый спектр недоразвития половых органов, описанный у мальчиков с синдромом Смита-Лемли-Опица. Из 35 мужчин, описанных в исследовании Райана (Ryan с соавт., 1998), у 8 (23%) наблюдалась реверсия пола (т.е., наружные половые органы женского типа) а 11 (31%) имели неоднозначные гениталии.
  
  Оценка состояния мочеполовой системы
  
  При постановке диагноза рекомендуется ультразвуковое исследование мочевыводящих путей. На основе результатов УЗИ, могут быть рекомендованы дополнительные исследования.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015 г., стр.21
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

• ЭХО-кардиография

  В связи с наличием систолического шума при аускультации грудной клетки для исключения врожденных пороков сердца рекомендуется проведение ЭХО-КГ – метода, направленного на исследование морфологических изменений сердца и его клапанного аппарата.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015, стр. 19.
  
  https://genetics-info.ru/upload/iblock/4d5/4d54b0eeaa428e24a8ff0fa2b3d8be25.pdf

Правильные ответы: биохимический анализ крови (определение уровня общего холестерина и 7-дегидрохолестерола); стандартное цитогенетическое исследование

• биохимический анализ крови (определение уровня общего холестерина и 7-дегидрохолестерола)

  У ребёнка по совокупности фенотипических признаков (дефицит роста и веса, микроцефалия, характерные черты лица, врожденный порок сердца, гипоспадия, полидактилия и Y-образная синдактилия 2-3 пальцев ног) можно думать о синдроме Смита-Лемли-Опица.
  
  Комментарии: Диагноз обычно ставится на основе группы характерных клинических признаков с подтверждением диагноза путём определения повышенного уровня 7-дегидрохолестерина в плазме или тканях. Основными особенностями синдрома Смита-Лемли-Опица являются возникающий пренатально дефицит роста, микроцефалия, задержка развития, характерные черты лица, волчья пасть, пороки сердца, гипоспадия, полидактилия, и синдактилия 2-3 пальцев ног. Почти у всех поражённых наблюдается задержка развития или умственная отсталость. Чаще всего встречается такая структурная аномалия как кожная синдактилия второго и третьего пальцев ног, присутствующая более чем в 90% биохимически подтверждённых случаев (Рис. 1).
  
  Причиной синдрома Смита-Лемли-Опица является дефицит фермента 7- дегидрохолестерин-редуктазы, фермента заключительного этапа пути биосинтеза холестерола.
  
  ……..
  
  Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица проводится методом определения повышенного уровня 7-дегидрохолестерола в крови или других тканях, или методом анализа мутаций DHCR7. Хотя уровень холестерола, как правило, снижен, примерно у 10% пациентов его уровень в крови находится в пределах нормы, особенно при лёгкой форме болезни (Cunniff с соавт., 1997).
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015 г., стр. 6, 8, 10.
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

• стандартное цитогенетическое исследование

  Стандартное цитогенетическое исследование исследование необходимо провести для исключения хромосомной патологии и установления биологического пола
  
  Наличие врожденных пороков развития половых органов, двойственное строение половых органов является показанием для проведения цитогенетического исследования.
  
  Комментарии: …основные показания для проведения цитогенетической диагностики наличие у ребёнка множественных врождённых пороков развития.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с. - с.453

Правильный ответ: проведение молекулярно-генетического исследования путем прямого секвенирования гена _DHCR7_ (ген 7-дегидрохолестеролредуктазы)

• проведение молекулярно-генетического исследования путем прямого секвенирования гена _DHCR7_ (ген 7-дегидрохолестеролредуктазы)

  Фенотипические особенности пробанда и выявленное при лабораторном исследовании выраженное снижение уровня холестерина в крови пробанда.
  
  Комментарии: Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица проводится методом определения повышенного уровня 7-дегидрохолестерола в крови или других тканях, или методом анализа мутаций DHCR7.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр. 10
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

Правильный ответ: поиск выявленных мутаций в гене _DHCR7_ у обоих родителей обследуемого ребёнка методом Сенгера

• поиск выявленных мутаций в гене _DHCR7_ у обоих родителей обследуемого ребёнка методом Сенгера

  Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных нуклеотидных замен в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён.
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильные ответы: Нунан (OMIM: 163950); Эдвардса (трисомии 18); Паллистера-Холл (OMIM: 146510)

• Нунан (OMIM: 163950)

  Комментарии: Дети с синдромом Нунан, аутосомно-доминантным заболеванием, часто имеют низкий рост, нарушения развития, пороки сердца и крипторхизм. Различия во внешности, характер пороков сердца, наличие или отсутствие полидактилии и синдактилии пальцев ног обычно позволяют врачу различить больных синдромом Нунан и синдромом Смита-Лемли-Опица.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.11
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

• Эдвардса (трисомии 18)

  Комментарии: Дефицит роста, волчья пасть и задержка развития часто встречаются у пациентов с трисомией 18.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.11
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

• Паллистера-Холл (OMIM: 146510)

  Комментарии: При аутосомно-доминантном синдроме Паллистера-Холл, кроме полидактилии присутствует гамартобластома гипоталамуса. Синдактилия, аномалии лица и половых органов, как правило, не отмечаются.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.12
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Синдром Смита-Лемли-Опица наследуется аутосомно-рецессивно. (OMIM: 270400)
  
  Также это подтверждают клинические данные и результаты молекулярно-генетического обследования семьи – обнаружение мутаций в транс-положении
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил.; стр. 44

Правильный ответ: 25

• 25

  Синдром Смита-Лемли-Опица наследуется аутосомно-рецессивно (OMIM: 270400)
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: молекулярно-генетического исследования

• молекулярно-генетического исследования

  Комментарий: Достоверное определение гетерозигот по измерению уровня 7- дегидрохолестерина или холестерина не представляется возможным, так как популяционная вариабельность по уровням холестерина и 7-дегидрохолестерина не позволяет чётко различить гетерозигот и нормальных гомозигот из общей популяции.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр. 10
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

Правильный ответ: пренатальная диагностика

• пренатальная диагностика

  Молекулярно-генетическое исследование клеток плода с целью выявления патогенного генотипа
  
  Gene Reviews
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
  
  Комментарий: Пренатальная (дородовая) диагностика является по сути частью третьего этапа медико-генетического консультирования и не является обязательной; представляет собой один из основных подходов, позволяющих выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка, и включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребёнка в семье.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 573 - 574

Правильный ответ: 1:20000 – 1:40000

• 1:20000 – 1:40000

  Gene Reviews
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр. 6
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

Правильный ответ: экзогенного холестерина и диеты с повышенным содержанием холестерина

• экзогенного холестерина и диеты с повышенным содержанием холестерина

  Синдром Смита-Лемли-Опица обусловлен генетическии дефектом фермента, нарушающим синтез холестерина в организме (OMIM: 270400).
  
  Комментарий: Синдром Смита-Лемли-Опица возникает из-за дефекта синтеза холестерина, лечение фокусируется на диете (Elias с соавт., 1997; Irons с соавт., 1997; Nwokoro и Mulvihill, 1997; Starck с соавт., 2002; Sikora с соавт., 2004; Haas с соавт., 2007), с целью обеспечить поступление холестерина для улучшения или даже нормализации уровня холестерина плазмы.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.12
  
  http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf

Правильный ответ: синдромом

• синдромом

  Все симптомы заболевания являются результатом одной причины: мутации в гене _DHCR7_
  
  Gene Reviews
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/