Генетика - кейс 30 — задача № 30

Правильный ответ: гиперфенилаланинемия

• гиперфенилаланинемия

  Диагноз установлен на основании повышенного уровня фенилаланина крови, который был определен дважды до назначения низкобелковой диеты.
  
  * Главным критерием диагностики ГФА рекомендовано считать повышенное содержание фенилаланина в крови.
  
  *Комментарии:* Для всех указанных методов уровень ФА в крови человека выше 2,0 мг/дл (120 мкмоль/л) квалифицируют как гиперфенилаланинемию. ГФА с уровнем выше 10,0 мг/дл (600 мкмоль/л) относят к различным формам ФКУ.
  
  Клинические рекомендации.
  
  Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей. 2016 г (2.3 Лабораторная диагностика)
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: ДНК диагностику с целью выявления частых мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (_РАН_)

• ДНК диагностику с целью выявления частых мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (_РАН_)

  На первом этапе поиска молекулярно-генетической причин гиперфенилаланинемии наиболее целесообразно провести ДНК-диагностику, направленную на выявление частых мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (_РАН_).
  
  Алгоритм молекулярно-генетической диагностики ФКУ и ГФА (представлен на странице ссылки после таблицы с мутациями)
  
  *Алгоритм молекулярно-генетической диагностики ФКУ и ГФА:*
  
  * Поиск 25 частых мутаций в гене РАН: S16{asterisk} (с.47_48delCT), L48S, IVS2{plus}5G>A, IVS2{plus}5G>C, R111{asterisk}, IVS4{plus}5G>T, EX5del4154ins268, R158Q, D222{asterisk}, (c.664_665delGA), R243Q, R243{asterisk}, R252W, R261Q, R261{asterisk}, E280K, P281L, A300S, I306V, S349P, IVS10-11G>A, E390G, A403V, R408W, Y414C, IVS12{plus}1G>A (п.п. 5.19 или 15.2)
  
  * Если выявлена одна мутация гена _РАН_ –
  
  [start=84]
  . прямое автоматическое секвенирование по Сенгеру гена _РАН_ (п.п. 84.6)
  
  [start=85]
  . если после секвенирования вторая мутация не выявлена – поиск крупных децелий/дупликаций в гене _РАН_ (п.п. 5.26)
  
  * Если частых мутаций не выявлено –
  
  [start=80]
  . поиск мутаций методом NGS в генах _РАН, PTS, QDPR, GCH1, PCBD1, SPR, DNAJC12_ (п.п. 80.3.1)
  
  [start=81]
  . если в гене _РАН_ выявлена одна мутация - поиск крупных децелий/дупликаций в гене _РАН_ (п.п. 5.26)
  
  Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики фенилкетонурии. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.
  
  Пренатальная (дородовая) диагностика (п.п. 11.1.1) в семье проводится только при подтвержденном молекулярно-генетическими методами диагнозе у пробанда. При проведении пренатальной ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др.). Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий – около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора материала.
  
  http://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/phenylketonuria/
  
  *Комментарии:* ДНК диагностика проводится с целью дифференциальной диагностики и для определения характера мутаций, что в дальнейшем помогает определить контингет пациентов для проведения теста на чувствительность к лечению сапроптерином Существующие наборы позволяют определять частые мутации в гене _РАН_, имеющиеся у 80% больных ФКУ. При отсутствии исследуемых мутаций у пациента рекомендуется проведение секвенирования гена _РАН_. Также проводится ДНК диагностика мутаций и секвенирование генов (_PTPS, DHPR, PCD_ и др.), кодирующих известные ферменты различных стадий метаболизма тетрагидробиоптерина.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей. 2016 г. (2.3 Лабораторная диагностика)
  
  (1)

Правильный ответ: поиск найденных мутаций у биологических родителей и сибса пробанда методом MLPA

• поиск найденных мутаций у биологических родителей и сибса пробанда методом MLPA

  Для подтверждения транс-положения вариантов требуется обследование родителей (или потомков) пациента. +
  Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных нуклеотидных замен в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье. +
  Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён.
  
  *Комментарии:* У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил.; (Глава 3. Структура и функция генетического материала. п.3.1.6. Ген – цистрон, стр. 44)
  
  *Комментарии:* ………. При выявлении ФКУ в семье – обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации;
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (5.1 Профилактика)
  
  (1)

Правильный ответ: анализа птеринов в моче

• анализа птеринов в моче

  Дополнительную информацию для дифференциальной диагностики можно получить при исследовании птеринов мочи
  
  *Комментарии:* Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с целью выявления ВН4-зависимых форм ГФА и для определения потенциально чувствительных больных с РАН зависимой ГФА (фенилкетонурией).
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (2.6. Дифференциальная диагностика)
  
  (1)

Правильный ответ: Классическая фенилкетонурия (OMIM:* 261600)

• Классическая фенилкетонурия (OMIM:* 261600)

  Диагноз установлен на основании повышения уровня фенилаланина крови, а также результатов молекулярно-генетических методов исследования.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (2.3 Лабораторная диагностика)

Правильный ответ: 25

• 25

  В случае аутосомно-рецессивных заболеваний, рекуррентный риск составляет 25%
  
  *Комментарии:* Тип наследования всех форм ГФА и ФКУ – аутосомно-рецессивный.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (1.5 Классификация)
  
  (1)
  
  При аутосомно-рецессивном заболевании родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена
  
  *Комментарий*: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455 (Глава 21.Моногенные болезни человека, п.21.5.2. Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания)

Правильный ответ: возможности проведения пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

• возможности проведения пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

  *Комментарии:* Профилактика фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии проводится в нескольких направлениях: ……….в семье, где имеется ребенок с ФКУ, при последующей беременности проведение пренатальной диагностики для определения наличия патологии у плода; ………
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (п. 5.1 Профилактика)
  
  (1)

Правильный ответ: белка

• белка

  *Комментарии:* Диетотерапия, основанная на резком ограничении фенилаланина в рационе больных детей за счет исключения высокобелковых продуктов, должна быть начата не позднее первых недель жизни ребенка с целью достижения максимальной эффективности лечения. Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов, частично или полностью лишенных фенилаланина. +
  Согласно современным данным, диетическое лечение назначают при уровне ФА на скрининге ≥360 мкмоль/л (≥6 мг/дл). +
  Из рациона питания больного ФКУ исключают продукты с высоким содержанием белка (соответственно и фенилаланина): мясо, мясопродукты, рыбу, рыбопродукты, творог, яйцо, бобовые, орехи, шоколад и др. Допустимые в диете натуральные продукты, такие как женское молоко, детские молочные смеси (для детей в возрасте до 1 года), овощи, фрукты и некоторые другие продукты с низким содержанием белка вводят в соответствии с подсчетом содержащегося в них фенилаланина.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (3.1 Консервативное лечение)
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)

Правильный ответ: возможна после подтверждения чувствительности

• возможна после подтверждения чувствительности

  Рекомендуется (по показаниям) медикаментозная терапия сапроптерином ФКУ, обусловленной дефектами обмена фенилалангидроксидазы (легкие и умеренные формы) после проведения теста и подтверждения чувствительности к сапроптерину [5,7,141524].
  
  *Комментарии:* Синтетический аналог ВН4 – сапроптерина дигидрохлорид является патогенетическим методом лечения для ВН4-дефицитных форм ГФА и вспомогательным методом лечения чувствительных к ВН4 терапии форм классической ФКУ.
  
  Тестирование потенциальной чувствительностик лечению и лечение сапроптерином проводит и контролирует врач, который осуществляет лечение и наблюдение пациентов с ФКУ (Приложение Г5). +
  Ответ на лечение препаратом сапроптерина дигидрохлоридомоценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня ФА, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и исходного уровня ФА перед началом приема препарата составляет 30% и более. +
  При необходимости длительная медикаментозная терапия у больных ФКУ, отвечающих на лечение сапроптерина дигидрохлоридом снижением уровня ФА в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (3.1 Консервативное лечение)
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)
  
  (5)

Правильный ответ: фенилаланина

• фенилаланина

  Больным фенилкетонурией назначается патогенетическая терапия с ограничением естественного белка и применением специализированных продуктов диетического питания, не содержащих фенилаланин с целью предотвращения повышения уровня фенилаланина выше допустимого значения и предотвращения поражения нервной системы. Контроль эффективности лечения – регулярное определение уровня фенилаланина крови. Частота проведения тестов зависит от возраста ребенка, стабильности показателей.
  
  *Комментарии:* Заболевание диагностируется в результате неонатального скрининга, выявленные больные находятся на диспансерном учете в медико-генетических центрах (консультациях), где назначается лечение, включающее диетотерапию и осуществляется контроль за адекватностью его проведения.
  
  * Рекомендуется следующая схема контроля за содержанием ФА в крови у больных ФКУ:
  
  -- в возрасте до 3-х месяцев - 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее 1 раз в 10 дней,
  
  -- с 1 года до 6 лет – не менее 2 раз в месяц,
  
  -- с 7 до 12 лет - не менее 1 раза в месяц,
  
  -- после 12 лет - 1 раз в 2 месяца
  
  Терапевтический диапазон уровня ФА в сыворотке крови может быть расширен в зависимости от возраста и ослабления диетических ограничений (таблица 8).
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (5.2 Диспансерное наблюдение)
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: благоприятный

• благоприятный

  При раннем (до 3 недельного возраста) старте терапии и поддержании уровня фенилаланина крови в пределах допустимых значений развитие ребенка не страдает.
  
  *Комментарии:* Прогноз заболевания зависит от своевременной диагностики, максимально раннего назначения диетотерапии и адекватного ее выполнения и контроля. Большое значение имеет приверженность лечению всех членов семьи больного, а в дальнейшем - и самого пациента, для этого необходимо организовать психолого-педагогическую поддержку, которая должна начинаться с момента рождения больного ребенка. ……….. +
  Для классической ФКУ, выявленной в первые недели жизни ребёнка, при соблюдении рекомендаций врачей по лечению, прогноз по заболеванию благоприятный. Дети посещают массовые детские и образовательные учреждения, занимаются в дополнительных кружках, в дальнейшем поступают в высшие учебные заведения.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (6.1 Исходы и прогноз)
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: независимо от возраста

• независимо от возраста

  *Комментарии:* Девочкам с ФКУ рекомендуется поддерживать содержание ФА в крови на уровне до 4 мг/дл (240 мкмоль/л) независимо от возраста с целью профилактики в дальнейшем синдрома «материнской фенилкетонурии» у будущего потомства.
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016г. (5.2 Диспансерное наблюдение)
  
  (1)