Генетика - кейс 68 — задача № 68
Мальчик 15 лет с артериальной гипертензией. Кардиолог пригласил для консультации врача генетика с целью уточнения этиологии артериальной гипертензии (подозрение на наследственный характер) и последующего определения тактики лечения.
УСЛОВИЕ СИТУАЦИОННОЙ ЗАДАЧИ
Ситуация
Мальчик 15 лет с артериальной гипертензией. Кардиолог пригласил для консультации врача генетика с целью уточнения этиологии артериальной гипертензии (подозрение на наследственный характер) и последующего определения тактики лечения.
Жалобы
Жалобы на быструю утомляемость, слабость, головные боли.
Анамнез заболевания
В 12 лет при занятиях спортом случайно зафиксирована артериальная гипертензия, обследован не был. С 14 лет появились жалобы на головные боли, слабость, умеренную одышку при физической нагрузке, при измерении АД повышено до 160/100 мм рт.ст. Обследован в стационаре по месту жительства. При обследовании выявлено стойкое повышение АД до 160/120 мм рт.ст., гипертрофия миокарда левого желудочка, ангиопатия сосудов сетчатки, МРТ головного мозга без патологии. Назначена антигипертензивная терапия. В течение года на фоне приёма антигипертензивных препаратов (амлодипин, лизиноприл, бисопролол) сохраняется артериальная гипертензия.
Анамнез жизни
Ребенок от второй беременности, протекавшей на фоне токсикоза, вторых срочных родов. Вес при рождении 3500 г, рост 52 см. Развитие без особенностей.
Вредные привычки отрицает.
Семейный анамнез: Мать – 43 года, здорова; отец с семьёй в настоящий момент не проживает, сведения не представлены. Родители в кровном родстве не состоят. В семье трое детей (сын, 24 года, здоров; сын, 15 лет (пробанд), дочь, 13 лет, здорова).
Объективный статус
Состояние средней степени тяжести по основному заболеванию. Самочувствие удовлетворительное. Физическое развитие выше среднего: рост 174,5 см, вес 70 кг. Интеллектуальное развитие соответствует возрасту. Телосложение правильное. Питание достаточное. Кожные покровы смуглые, акне вульгарис на лице. Видимые слизистые розовые, чистые. Пастозность лица. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Визуально область сердца не изменена. Верхушечный толчок на уровне левой срединно-ключичной линии, локальный. Границы сердца соответствуют возрасту. Аускультативно: ЧСС лежа 66 уд/мин, стоя 76 уд/мин, тоны сердца ясные, ритмичные. Дующий систолический шум на верхушке. Пульсация на периферических артериях удовлетворительного наполнения на руках и ногах. АД на руках без разницы сторон 159/109 мм рт.ст. Печень, селезенка не пальпируются. Живот правильной формы, не вздут, мягкий, при пальпации безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное, дизурических явлений нет. Диурез адекватный. Стул регулярный.
Результаты обследования
Семейный анамнез
Отец – 48 лет, страдает артериальной гипертензией с 18 лет (АД 170/120 мм рт.ст. с периодическим увеличением до 210/140 мм рт.ст., при УЗИ – кисты почек).
Данные суточного мониторирования АД
При суточном мониторировании АД на фоне приема лизиноприла и конкора – стабильная систоло-диастолическая артериальная гипертензия в течение суток.
Результаты обследования
Биохимический анализ крови (калий, натрий, хлориды, креатинин)
Биохимический анализ крови:
Калий - 3,4 ммоль/л (при норме 3,7-5,12),
Натрий - 140 ммоль/л (при норме 135-147),
Креатинин - 85 мкмоль/л (при норме 35-100)
ЛДГ – 479 Ед/л (при норме 0-450)
КФК – 317 Ед/л (при норме 15 – 190)
Исследование уровня гормонов надпочечников
Рениновая активность – 0,1 нг/мл/ч (1,2-2,4)
Уровень альдостерона – 88,968 pg/ml (норма 10-160)
Уровень других гормонов надпочечников (кортизола, дегидроэпиандростерона, адреналина, норадреналина) и АКТГ в пределах референсных значений.
Оценка кислотно-щелочного состояния
Кислотно-щелочное состояние смещено в сторону метаболического алкалоза: рН 7,45 (норма 7,36-7,42); ВЕ +7,4 ммоль/л (норма (-2)– (+2) ммоль/л); НСО3 std – 31(норма 22-26 ммоль/л).
Результаты обследования
Клиническое или полное секвенирование экзома методом NGS
В результате секвенирования экзома на хромосоме 16 в гене SCNN1G (OMIM: 600761 ) выявлена мутация c.1769delG (p.Gly590fs) в гетерозиготном состоянии (делеция со сдвигом рамки считывания в экзоне 13 (из 13 экзонов гена)).
Мутации в гене ассоциированы с синдромом Лиддла, бронхоэктазами с повышенным содержанием хлора в поте или без него 3, псевдогипоальдостеронизмом 1 типа.
Наличие выявленной мутации у обследованного мальчика подтверждено методом секвенирования по Сенгеру.
Результаты обследования
Поиск аналогичной мутации методом секвенирования по Cенгеру у биологических родителей и сибсов пробанда
У матери и старшего брата пробанда мутация c.1769delG (p.Gly590fs) в 13 экзоне гена _SCNN1G_ не обнаружена.
У отца и младшей сестры пробанда обнаружена мутация c.1769delG (p.Gly590fs) в 13 экзоне гена _SCNN1G_ в гетерозиготном состоянии.
Заключение из исходной задачи
Диагноз
Синдром Лиддла 2 (OMIM: 618114)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: уточнить семейный анамнез
- уточнить семейный анамнез
Комментарии:
У больных АГ часто прослеживается отягощенный семейный анамнез по ССЗ, что является основанием предполагать ее наследственный характер. ГБ имеет многофакторную этиологию и относится к полигенным заболеваниям. В ряде исследований показано повышение уровня экспрессии и наличие «неблагоприятных» вариантов полиморфизма генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД, такие как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II (А II) и др. Роль этих генетических факторов в патогенезе ГБ нуждается в дальнейшем изучении. Генетическая предрасположенность к АГ может оказывать влияние на эффективность и переносимость АГТ. В клинической практике важно обнаружить или исключить редкие, моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, синдром Лиддля, патология амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами. Генетическое исследование и выявление мутантного гена позволяют в таких случаях выявить причину АГ и в ряде случаев провести патогенетическую терапию.
Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр), Москва 2010
(1)
Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Артериальная гипертензия у взрослых. 2020 г.
(1)
(2)
(3)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильные ответы: исследование уровня гормонов надпочечников; оценка кислотно-щелочного состояния; биохимический анализ крови (калий, натрий, хлориды, креатинин)
- исследование уровня гормонов надпочечников
2.3.3.5 Синдром Лиддла
Рекомендовано исследование:
* КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ)
* биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, креатинин
* активности ренина плазмы
* уровня альдостерона плазмы [10].
(Сила рекомендаций 4; уровень доказательствC)
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
(2) - оценка кислотно-щелочного состояния
2.3.3.5 Синдром Лиддла
Рекомендовано исследование:
* КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ)
* биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, креатинин
* активности ренина плазмы
* уровня альдостерона плазмы [10].
(Сила рекомендаций 4; уровень доказательствC)
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
(2) - биохимический анализ крови (калий, натрий, хлориды, креатинин)
2.3.3.5 Синдром Лиддла
Рекомендовано исследование:
* КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ)
* биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, креатинин
* активности ренина плазмы
* уровня альдостерона плазмы [10].
(Сила рекомендаций 4; уровень доказательствC)
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
(2)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: синдрома Лиддла
- синдрома Лиддла
Комментарии:
Диагностические критерии синдрома Лиддла
* Гипокалиемия
* Метаболический алкалоз
* Низкая активность ренина плазмы
* Низкие уровни альдостерона плазмы [10].
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: тяжелая артериальная гипертензия, быстрая утомляемость, полиурия, мышечная гипотония
- тяжелая артериальная гипертензия, быстрая утомляемость, полиурия, мышечная гипотония
Комментарии:
2.1.3.5 Синдром Лиддла
Характерны: тяжелая артериальная гипертензия, быстрая утомляемость, полиурия, мышечная гипотония.
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: клиническое или полное секвенирование экзома методом NGS
- клиническое или полное секвенирование экзома методом NGS
Наследственные тубулопатии – генетически-гетерогенные заболевания.
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
Для синдрома Лиддла описано 3 генетических варианта, обусловленных мутациями в генах натриевых каналов.
https://omim.org/phenotypicSeries/PS177200
Для дифференциальной диагностики генетически гетерогенных заболеваний наиболее целесообразно проводить поиск мутаций во всех генах, ответственных за их возникновение, одновременно. В связи с чем для таких заболеваний наиболее эффективным диагностическим методом является проведение клинического или полного секвенирования экзома методом NGS.
Ребриков Д.В., Коростин Д.О., Шубина Е.С., Ильинский В.В.NGS. Высокопроизводительное секвенирование. — М.: Бином 2014. — 232 с. —ISBN 978-5-9963-1784-4
(Раздел 12.1.Генетическое тестирование с использованием NGS, стр. 207-220)
Медицинская генетика : национальное руководство / под ред. Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева, С. И. Куцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 896 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-6307-9
(1)
(2)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: провести поиск аналогичной мутации методом секвенирования по Cенгеру у биологических родителей и сибсов пробанда
- провести поиск аналогичной мутации методом секвенирования по Cенгеру у биологических родителей и сибсов пробанда
Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
Обследование сибсов также позволит уточнить у них наличие мутантного аллеля гена, риски развития клинических симптомов заболевания и вероятность рождения больных детей при вступлении в брак
Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента
О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
(1)
(2)
Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс- положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14,15,18
(1)
(2)
(3)
(4)
http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: Синдром Лиддла 2 (OMIM: 618114 )
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: аутосомно-доминантный
- аутосомно-доминантный
Согласно базе данных OMIM все генетические варианты синдрома Лиддла, в том числе и синдром Лиддла 2 (OMIM:618114), наследуются аутосомно-доминантно.
https://omim.org/phenotypicSeries/PS177200
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: 50; независимо от пола
- 50; независимо от пола
Синдром Лиддла - аутосомно-доминантное заболевание, при котором родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена.
Комментарий: При аутосомно-доминантном типе наследования болезнь развивается при наличии мутаций в гетеро- и гомозиготном состоянии. В соответствии с этим у поражённого родителя-гетерозиготы риск рождения больного ребёнка составляет 50%, …...
Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр.442, 585
Наследственные болезни : национальное руководство / Под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-2231-1
(1)
(2)
Медицинская генетика : национальное руководство / под ред. Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева, С. И. Куцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 896 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-6307-9
(1)
(2)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: патогенетической терапии
- патогенетической терапии
Комментарии:
У больных АГ часто прослеживается отягощенный семейный анамнез по ССЗ, что является основанием предполагать ее наследственный характер. ГБ имеет многофакторную этиологию и относится к полигенным заболеваниям. В ряде исследований показано повышение уровня экспрессии и наличие «неблагоприятных» вариантов полиморфизма генов, кодирующих прессорные системы регуляции АД, такие как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II (А II) и др. Роль этих генетических факторов в патогенезе ГБ нуждается в дальнейшем изучении. Генетическая предрасположенность к АГ может оказывать влияние на эффективность и переносимость АГТ. В клинической практике важно обнаружить или исключить редкие, моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, синдром Лиддля, патология амилоидчувствительных эпителиальных натриевых каналов, синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами. Генетическое исследование и выявление мутантного гена позволяют в таких случаях выявить причину АГ и в ряде случаев провести патогенетическую терапию.
Диагностика и лечение артериальной гипертензии.
Российские рекомендации (четвертый пересмотр), Москва 2010
Диагностика и лечение артериальной гипертензии.Российские рекомендации (четвертый пересмотр), Москва 2010
(1)
Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Артериальная гипертензия у взрослых. 2020 г.
(1)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: амилорид
- амилорид
Комментарии:
Рекомендуется ограничение потребления соли, назначение калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен) [10].
(Сила рекомендаций 4; уровень доказательствD)
Комментарий:применение спиронолактона нецелесообразно, в связи с резистентностью к нему [10].
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: хроническая почечная недостаточность
- хроническая почечная недостаточность
Комментарии:
Несвоевременная диагностика синдрома Лиддла и отсутствие адекватной терапии тяжелой артериальной гипертензии может привести к развитию хронической почечной недостаточности, вплоть до терминальной стадии.
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г.
Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
(1)
Формулировки, ответы и обоснования приведены по исходному банку учебных материалов для подготовки к аккредитации.
Источники: База приложения «Аккредитация медработников» (09.09.2026)