Генетика - кейс 37 — задача № 37

Правильные ответы: оценка критериев генетических рисков; сбор личного и семейного анамнезов

• оценка критериев генетических рисков

  Согласно рекомендациям Американского Колледжа Гастроэнтерологии (ACG), а также Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assesment: colorectal, индивидуумы, имеющие более 10 колоректальных полипов (синхронных), либо не менее 20 полипов (метахронных) с наличием в семейном анамнезе родственника с синдромом полипоза, а также внекишечные проявления, характерные для САП (аденомы двенадцатиперстной кишки, десмоидные опухоли, папиллярный рак щитовидной железы, врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки, эпидермальные кисты, остеомы), должны быть обследованы на наличие синдромов аденоматозного полипоза.
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  -- Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines.
  
  https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2015.003665?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&
  
  ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/

• сбор личного и семейного анамнезов

  Комментарии: Рекомендуется семейное генетическое консультирование при выявлении в роду случаев заболевания САТК.
  
  Семейный аденоматоз толстой кишки у взрослых. Клинические рекомендации.2016.
  
  (1)
  
  Комментарии: Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактикилечения. У 5 % больных раком толстой кишки развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах _MLH1_, _MSH2_, _MSH6_, _PMS2_, _EPCAM_, _APC_ _MUTYH_, _STK11_, _PTEN_, _BMPR1A_, _SMAD4_, _POLE_, _POLD1_, _MSH3_, _NTHL-1_, _GREM1_, _RNF43_ и др.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела.
  
  (1)
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  -- Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines.
  
  https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2015.003665?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&
  
  ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/

Правильный ответ: молекулярно-генетическое тестирование гена _APC_ на наличие частых мутаций

• молекулярно-генетическое тестирование гена _APC_ на наличие частых мутаций

  Рекомендовано генетическое исследование. […]
  
  Уровень убедительности рекомендации - B(уровень достоверности доказательств – 2a)
  
  Комментарий: Проводится не только у больных с клиническими и эндоскопическими признаками заболевания, но также и для диагностики ранних (доклинических) стадий болезни у ближайших кровных родственников пациента. Поскольку установлено, что развитие САТК обусловлено мутацией APC гена (Adenomatous Polyposis Coli), расположенного в длинном плече пятой хромосомы (локус 5q21), отвечающей за дифференцировку клеток кишечного эпителия. До 70% случаев классической и тяжелой форм САТК связана именно с мутациями в этом гене. Основными типами мутаций в гене APC являются делеции и нонсенс-мутации, ведущие к возникновению укороченного нефункционального белка. Мутации в гене _APC_ приводят почти к 100% риску возникновения заболевания. Мутации в интервалах между кодонами 437-1249 и 1465-1596 чаще всего определяются при классическом варианте течения САТК. В интервале 1250-1464 и в кодоне 1309 при тяжелом фенотипическом проявлении САТК. А в интервалах между кодонами 0-436 и 1597-2843, то есть по обоим концам APC гена, при ослабленной форме САТК.
  
  Небольшая часть случаев классической формы САТК (менее 10 %) может быть обусловлена мутациями в гене _MYH_ (MutYH). Этот ген (OMIM:* 604933), расположенный на первой хромосоме в регионе 1р34 был картирован в 2002 году. САТК вызывают как правило биаллельные (расположенные на обеих хромосомах) мутации данного гена, однако некоторые исследователи указывают значимость для возникновения заболевания и гетерозиготных (на одной хромосоме) мутаций.
  
  Таким образом, у всех пациентов с классической (или тяжелой) формой заболевания необходимо проводить ДНК-диагностику гена _APC_, а при отрицательном результате – исследовать первичную структуру гена _MYH_. У 30-40% пациентов с ослабленной формой САТК выявляются мутации в гене _MYH_, еще у 10-15% встречаются мутации в гене _APC_ (в основном миссенс-варианты). Поэтому молекулярно-генетический анализ у пациентов с ослабленной формой необходимо начинать именно с гена _MYH_, а в случае отрицательного результата исследовать ген _APC_.
  
  Семейный аденоматоз толстой кишки у взрослых. Клинические рекомендации,2016
  
  (1)
  
  Комментарии: Согласно литературным данным мутации 1061del5 (с. 3183-3187 del ACAAA) и 1309del5 (с.3927-3931 del AAAGA) составляют до 1/3 всех наследуемых мутаций в гене _АРС_.
  
  (Музаффарова Т.А., Карпухин А.В. Особенности мутаций в гене _АРС_ // Universum: Медицина и фармакология: электрон. научн. журн. 2016. № 11(33))

Правильный ответ: высокопроизводительное параллельное секвенирование по панели генов «наследственный рак толстой кишки»

• высокопроизводительное параллельное секвенирование по панели генов «наследственный рак толстой кишки»

  Минимальным стандартом при подозрении на аденоматозный полипоз является тестирование двух генов - _APC_, _MUTYH_. Расширенная панель может включать _STK11_, _PTEN_, _BMPR1A_, _SMAD4_, _POLE_, _POLD1_, _MSH3_, _NTHL-1_, _GREM1_ и _RNF43_ гены.
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Basso G, Bianchi P, Malesci A, Laghi L. Hereditary or sporadic polyposis syndromes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2017;31:409e17.
  
  https://doi.org/10.1016/J.BPG.2017.05.011

Правильный ответ: секвенирование по Сенгеру

• секвенирование по Сенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14
  
  В описываемой клинической ситуации результат секвенирования по Сенгеру будет соответствовать рисунку ниже (APC: NM_000038.6: exon15: c.4666delA (p.Thr1556LeufsX9) (в гене _APC_ обнаружена делеция одного нуклеотида, приводящая к сдвигу рамки считывания).

Правильный ответ: Семейный аденоматозный полипоз

• Семейный аденоматозный полипоз

  Выявлена мутация в гене _APC_: NM_000038.6: exon15: c.4666delA (p.Thr1556LeufsX9), ассоциированном с семейным аденоматозным полипозом.
  
  (OMIM:* 175100).

Правильный ответ: наследственным

• наследственным

  Наличие патогенной мутации в гене _APC_ (OMIM:* 611731) и семейного анамнеза (рак толстой кишки у дедушки, отца, диффузный полипоз у отца, сестер отца и двоюродной сестры по линии отца)

Правильный ответ: хирургическое лечение

• хирургическое лечение

  Ведение пациентов с семейным аденоматозным полипозом включает ранний скрининг и колэктомию или проктоколэктомию после появления полипоза. Учитывая раннее появление рака (в третьей декаде жизни), профилактическая проктоколэктомия чаще всего проводится во второй декаде жизни.
  
  Комментарии: В настоящее время основным методом лечения САТК является хирургический. Способов консервативного лечения не существует. Химиотерапия проводится по определенным показаниям при развитии рака на фоне САТК [26, 27, 28]. Наиболее широко применяются следующие операции:
  
  Семейный аденоматоз толстой кишки у взрослых. Клинические рекомендации,2016
  
  (1)
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: периодическое проведение эндоскопии верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также КТ либо МРТ брюшной полости

• периодическое проведение эндоскопии верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также КТ либо МРТ брюшной полости

  Комментарии:
  
  Всем пациентам, перенесшим хирургическое лечение САТК рекомендовано пожизненное медицинское наблюдение. […]
  
  Уровень убедительности рекомендации D(уровень достоверности доказательств – 4)
  
  Семейный аденоматоз толстой кишки у взрослых. Клинические рекомендации,2016
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  Комментарии:
  
  Динамическое наблюдение включает:
  
  -- Эндоскопия верхних отделов ЖКТ раз в 0,5-4 года в зависимости от стадии дуоденального полипоза по Шпигельману. 0 ст – раз в 4 года, I ст – раз в 2-3 года, II ст - раз в 1-3 года, III ст – раз в 6-12 мес, IV ст – хирургическое лечение.
  
  -- КТ или МРТ брюшной полости с целью мониторинга десмоидных опухолей
  
  -- Эндоскопическое наблюдение оставшихся сегментов прямой кишки необходимо проводить каждые 6 месяцев на протяжении всей жизни
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  -- Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines.
  
  https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2015.003665?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&
  
  ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/

Правильный ответ: молекулярно-генетическое обследование на наличие выявленной мутации в гене _APC_

• молекулярно-генетическое обследование на наличие выявленной мутации в гене _APC_

  Комментарии: В случае обнаружения мутации при любой форме САТК крайне важно обследование всех кровных родственников данного пациента, так как если данная мутация будет выявлена у здоровых родственников, они автоматически включаются в "группу риска" и им проводится пожизненный клинический мониторинг с целью выявления заболевания на ранней стадии. Родственники пациента, у которых мутация не будет выявлена, считаются здоровыми людьми с риском развития рака толстой кишки, который не превышает общепопуляционный. Эти люди не нуждаются в пожизненном мониторинге.
  
  Семейный аденоматоз толстой кишки у взрослых. Клинические рекомендации,2016
  
  (1)
  
  Комментарии: Рекомендуется семейное генетическое консультирование при выявлении в роду случаев заболевания САТК.
  
  (2)
  
  (3)
  
  Комментарии: Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях:
  
  -- при наличии у пациента родственника первой линии с диагнозом семейного аденоматозного полипоза
  
  Министерство Здравоохранения РФ. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации. Рак прямой кишки. 2017 г., стр.14
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. Version 3.2019
  
  ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome

Правильный ответ: динамическое наблюдение, включающее проведение эндоскопии верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта ежегодно

• динамическое наблюдение, включающее проведение эндоскопии верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта ежегодно

  Комментарии: данные исследования рекомендовано включить в программу обследования пациентов, являющихся носителями патогенного варианта в гене _APC_
  
  -- ректороманоскопия гибким фиброскопом, либо колоноскопия (плюс хромоэндоскопия с индигокармином) о, начиная с 10 летнего возраста. При обнаружении хотя бы одной аденомы колоноскопию в последующем следует проводить ежегодно
  
  -- Эндоскопия верхних отделов ЖКТ с 25-30 лет и далее раз в 0,5-4 года в зависимости от стадии дуоденального полипоза по Шпигельману. 0 ст – раз в 4 года, I ст – раз в 2-3 года, II ст - раз в 1-3 года, III ст – раз в 6-12 мес, IV ст – хирургическое лечение.
  
  -- Ежегодное УЗИ брюшной полости с 20 летнего возраста
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  -- Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines.
  
  https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2015.003665?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&
  
  ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/

Правильный ответ: ежегодное УЗИ щитовидной железы

• ежегодное УЗИ щитовидной железы

  Данные исследования рекомендовано включить в программу обследования пациентов, являющихся носителями патогенного варианта в гене _APC_
  
  -- ректороманоскопия гибким фиброскопом, либо колоноскопия (плюс хромоэндоскопия с индигокармином) ежегодно, начиная с 10 летнего возраста. При обнаружении хотя бы одной аденомы колоноскопию в последующем следует проводить ежегодно
  
  -- Эндоскопия верхних отделов ЖКТ с 25-30 лет и далее раз в 0,5-4 года в зависимости от стадии дуоденального полипоза по Шпигельману. 0 ст. – раз в 4 года, I ст. – раз в 2-3 года, II ст. - раз в 1-3 года, III ст. – раз в 6-12 месяцев, IV ст. – хирургическое лечение.
  
  -- ежегодное УЗИ брюшной полости с 20 летнего возраста
  
  -- ежегодное УЗИ щитовидной железы
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  -- Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines.
  
  https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2015.003665?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&
  
  ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/

Правильный ответ: 100

• 100

  Риск развития рака у пациентов с классической формой семейного аденоматозного полипоза к 50 годам составляет 100%
  
  NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Guidelines. Genetic/familial high-risk assesment: colorectal. Version 3.2019 MS-15.
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).