Генетика - кейс 15 — задача № 15

Правильные ответы: сбор личного и семейного анамнезов; оценка критериев генетических рисков

• сбор личного и семейного анамнезов

  *Комментарии*: одной из важных причин возникновения первично-множественных злокачественных новообразований могут быть наследуемые генетические дефекты, увеличивающие риск возникновения опухолей. Общим для большинства наследственных онкологических синдромов является герминальная мутация в одном из генов, приводящая к злокачественным новообразованиям ограниченными одной системой органов или несколькими системами органов.
  
  Luciani A, Balducci L. Multiple primary malignancies. Semin Oncol. 2004 Apr;31(2):264-73.
  
  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0093775403006730?via%3Dihub
  
  Комментарии:
  
  Сбор анамнеза: опрос родителей и пациента (если позволит возраст); учет жалоб ребенка, места жительства до появления признаков заболевания, случаев онкологических заболеваний среди родственников, вредные воздействия на организм матери во время беременности и на ребенка, указаний на врожденный характер заболевания. При некоторых наследственных синдромах отмечается повышенный риск развития папиллярного и фолликулярного рака. Папиллярный РЩЖ выявляется у 2% пациентов с семейным полипозом кишечника. Опухоли ЩЖ диагностируются у 5% пациентов с синдромом Каудена.
  
  Министерство Здравоохранения РФ. Рак щитовидной железы.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак щитовидной железы у детей, 2016г.
  
  (1)

• оценка критериев генетических рисков

  Комментарии:
  
  По рекомендациям NCCN синдром Коудена можно заподозрить в следующих случаях:
  
  Личный анамнез:
  
  * Болезнь Лермитт-Дуклос
  
  * Расстройства аутистического спектра
  
  * Две или более трихолеммомы
  
  * Наличие двух или более больших критерия (один из которых макроцефалия) или
  
  * Три малых критерия без макроцефалии
  
  * Либо один большой критерий и три и более малых критерия
  
  * Четыре и более малых критерия
  
  Большие критерии:
  
  * Рак молочной железы
  
  * Рак эндометрия
  
  * Фолликулярный рак щитовидной железы
  
  * Множественные гастроинтестинальные гамартомы или ганглионевромы
  
  * Макроцефалия (взрослые женщины окружность головы более 58 см, мужчины – более 60 см).
  
  * Пигментация головки полового члена
  
  * Поражение кожи и слизистых.
  
  Малые критерии
  
  * Расстройства аутистического спектра
  
  * Рак толстой кишки
  
  * Липомы
  
  * Нарушения интеллекта
  
  * Папиллярный или фолликулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы.
  
  * Структурные изменения щитовидной железы (аденома, узлы, зоб)
  
  * Почечно-клеточный рак
  
  * Сосудистые аномалии
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic.(CRIT-5)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Комментарии:
  
  …..Опухоли ЩЖ диагностируются у 5% пациентов с синдромом Каудена.
  
  Министерство Здравоохранения РФ. Рак щитовидной железы.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак щитовидной железы у детей, 2016г.
  
  (1)

Правильный ответ: высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов, связанных с развитием наследственных онкологических синдромов

• высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов, связанных с развитием наследственных онкологических синдромов

  Комментарии: Наследственные онкологические синдромы являются генетически гетерогенной группой заболеваний с перекрывающимися клиническими проявлениями. В связи с чем тестирование с использованием мультигенной панели является наиболее эффективным подходом, так как увеличивается вероятность обнаружения патогенного/вероятно патогенного варианта в гене, который может повлиять на тактику ведения пациента, либо членов семьи из группы риска.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic (EVAL-a 3 of 6).
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: секвенирование 1 экзона гена _PTEN_ по Сенгеру

• секвенирование 1 экзона гена _PTEN_ по Сенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Правильный ответ: Коудена (OMIM: 158350)

• Коудена (OMIM: 158350)

  У пробанда обнаружена мутация в гене _PTEN_: NM_000314:exon1:c.A71G:p.D24G.
  
  Ген _PTEN_ (OMIM: 601728) ассоциирован с синдромом Коудена (OMIM: 158350) и синдромом Лермитт-Дуклос (OMIM: 158350)
  
  Синдром Лермитт-Дуклос (OMIM: 158350) и Банаян-Райли-Рувалькаба являются фенотипическими вариантами синдрома Коудена и имеют дополнительные отличительные признаки: диспластическая ганглиоцитома мозжечка и умственная отсталость соответственно. Эти признаки у пациента не обнаружены.
  
  https://omim.org/entry/158350
  
  https://omim.org/entry/601728

Правильный ответ: аутосомно-доминантным

• аутосомно-доминантным

  Наличие патогенной мутации в гене _PTEN_, данные анамнеза и клинической картины заболевания пациента позволяют отнести заболевание пациента к наследственным онкологическим синдромам и поставить диагноз синдром Коудена (OMIM: 158350). Согласно базе OMIM тип наследования синдрома Коудена аутосомно-доминантный.
  
  https://omim.org/entry/158350

Правильный ответ: хирургическое

• хирургическое

  Комментарии:
  
  Основной метод лечения РЩЖ у пациентов детского возраста является - хирургический. Консервативное лечение РЩЖ у детей и подростков, в настоящее время, не проводится, исключением является только паллиативное лечение, когда оперативное лечение дифференцированного РЩЖ или медуллярного РЩЖ не может быть проведено, при наличии йоднегативных отдаленных метастазов дифференцированного РЩЖ, наличии отдалённых метастазов медуллярного РЩЖ
  
  Министерство Здравоохранения РФ. Рак щитовидной железы. Клинические рекомендации. 2016 г.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак щитовидной железы у детей, 2016г.
  
  (1)

Правильный ответ: динамическое наблюдение, включающее ежегодное комплексное обследование

• динамическое наблюдение, включающее ежегодное комплексное обследование

  Пациентам с наследственными опухолевыми синдромами показано:
  
  * ежегодное комплексное обследование с 18 лет.
  
  * колоноскопия, начиная с 35 летнего возраста каждые 5 лет, а при наличии полипов чаще
  
  * УЗИ почек с 40 лет каждые 1-2 года
  
  * дерматологическое исследование (в связи с высоким риском меланомы)
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. (COWD-A 3 OF 3)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: следует рекомендовать обследование на наличие выявленной мутации в гене _PTEN_

• следует рекомендовать обследование на наличие выявленной мутации в гене _PTEN_

  Рекомендовано проведение генетического консультирования и решения вопроса о генетическом тестировании для родственников из группы риска.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. (COWD-A 3 OF 3)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение

• рекомендуется динамическое наблюдение

  Динамическоенаблюдениепоместужительства для членов семьи мужского пола включает:
  
  Ежегодное комплексное обследование с 18 лет.
  
  Колоноскопия, начиная с 35 летнего возраста каждые 5 лет, а при наличии полипов чаще.
  
  УЗИ почек с 40 лет каждые 1-2 года.
  
  Дерматологическое исследование (в связи с высоким риском меланомы).
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. (COWD-A 3 OF 3)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение

• рекомендуется динамическое наблюдение

  Для женщин, носителей мутации в гене _PTEN _рекомендовано:
  
  -- с 18 лет самостоятельное обследование молочных желез.
  
  -- клинический осмотр молочных желез, каждые 6-12 месяцев, начиная с 25 летнего возраста
  
  -- 25-29 лет – ежегодное проведение МРТ молочных желез с контрастом (либо маммограмма с учетом томосинтеза только в том случае, если невозможно проведение МРТ).
  
  -- 30-75 лет ежегодная маммограмма с учетом томосинтеза и ежегодное проведение МРТ молочных желез с контрастом.
  
  -- после 75 необходимость наблюдения рассматривается в индивидуальном порядке.
  
  -- рассмотреть возможность проведения профилактической мастэктомии.
  
  -- с 35 лет:
  
  -- объяснить пациентке необходимость ведения календаря менструального цикла для выявления нерегулярного цикла, ненормального маточного кровотечения, либо постменопаузного кровотечения (что может являться признаком рака эндометрия).
  
  -- ежегодный скрининг с биопсией эндометрия
  
  -- рассмотреть возможность проведения профилактической гистерэктомии после завершения деторождения.
  
  -- колоноскопия, начиная с 35 летнего возраста каждые 5 лет, а при наличии полипов чаще;
  
  -- УЗИ почек с 40 лет каждые 1-2 года
  
  -- Дерматологическое исследование (в связи с высоким риском меланомы).
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. (COWD-A 2 OF 3)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: процедуру ЭКО с проведением преимплантационной генетической диагностики

• процедуру ЭКО с проведением преимплантационной генетической диагностики

  Для женщин репродуктивного возраста необходимо консультирование с разъяснением возможностей пренатальной диагностики и вспомогательных репродуктивных технологий, включая преимплантационную генетическую диагностику.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. (COWD – A 3 OF 3)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: 89

• 89

  Риск развития рака у пациентов, имеющих патогенный вариант в гене _PTEN_ составляет около 89% в течение жизни.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic. (MS - 34)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).