Генетика - кейс 28 — задача № 28

Правильный ответ: компьютерная томография органов грудной клетки и околоносовых пазух

• компьютерная томография органов грудной клетки и околоносовых пазух

  Проведение компьютерной томографии органов грудной клетки рекомендовано всем пациентам с бронхоэктазами
  
  Комментарий: Рентгенография органов грудной клетки может выявить такие признаки как деформация и усиление легочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальную инфильтрацию, ателектазы, бронхоэктазы, буллы, однако данный метод все же недостаточно информативен при муковисцидозе.
  
  В настоящее время компьютерная томография является основным методом диагностики изменений в легких при МВ.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей
  
  (1)
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
  
  Компьютерная томография околоносовых пазух рекомендована всем пациентам с полипозным риносинуситом
  
  * Рекомендована компьютерная томография околоносовых пазух (КТ) [3, 11].
  
  Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств I)
  
  Комментарии: уточняет распространенность полипозного процесса, наличие дефектов или аномалий внутриносовых структур, а также мультиспиральная КТ с мультипланарной реконструкцией (аксиальная, фронтальная с сагиттальная проекции)
  
  (2)

Правильный ответ: потовую пробу

• потовую пробу

  Проведение потовой пробы показано всем пациентам с бронхоэктазами и полипозным синуситом
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)

Правильный ответ: спирометрия

• спирометрия

  Комментарий: Рекомендовано пациентам с хроническим бронхитом
  
  Стандарт первичной медико-санитарной помощи при хроническом бронхите
  
  (1)
  
  * Рекомендовано у всех пациентов с МВ исследовать функцию внешнего дыхания [1].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств C)
  
  Комментарий:исследование функции внешнего дыхания (спирометрия) возможно у детей с 5 лет, в том случае, если пациент может выполнить маневр форсированного выдоха, диагностическая ценность исследования у детей младше 5 лет ниже. Наиболее часто у пациентов с МВ выявляются обструктивные и рестриктивные нарушения вентиляции (в зависимости от объема и характера поражения бронхиального дерева).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)

Правильные ответы: анализ обширных нарушений структуры гена _CFTR_ (OMIM:* 602421) методом MLPA; секвенирование гена _CFTR_ (OMIM:* 602421); исследование частых мутаций в гене _CFTR_ (OMIM:* 602421)

• анализ обширных нарушений структуры гена _CFTR_ (OMIM:* 602421) методом MLPA

  Выявление 2 мутаций в гене _CFTR_ (вызывающие муковисцидоз, согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org) позволяет поставить диагноз кистозный фиброз
  
  Частые мутации в гене _CFTR_ составляют 85% всех мутаций распространенных в популяции.
  
  Комментарий:
  
  Ген _МВ_ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849{plus}10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  Комментарий:
  
  Третий этап. Обычными сканирующими методами, в том числе секвенированием, можно выявить нарушения последовательности гена, незначительные по протяженности: нуклеотидные замены, небольшие делеции/инсерции. Перестройки, охватывающие несколько экзонов/интронов, такими методами не выявляются. Это можно сделать, используя следующие технологии: MLPA – мультиплексную лигазную зондовую амплификацию либо QFMP – количественную флуоресцентную мультиплексную ПЦР.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год, стр. 39
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

• секвенирование гена _CFTR_ (OMIM:* 602421)

  Выявление 2 мутаций в гене _CFTR_ (вызывающие муковисцидоз, согласно базе CFTR-2
  
  http://www.cftr2.org) позволяет поставить диагноз кистозный фиброз
  
  Частые мутации в гене _CFTR_ составляют 85% всех мутаций распространенных в популяции.
  
  Комментарий:
  
  Ген _МВ_ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849{plus}10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  Комментарий: На втором этапе проводят расширенный поиск более редких мутаций, используя секвенирование по Сэнгеру или высокопроизводительное секвенирование генома (MPS/NGS).
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год, стр. 39
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

• исследование частых мутаций в гене _CFTR_ (OMIM:* 602421)

  Частые мутации в гене _CFTR_ составляют 85% всех мутаций распространенных в популяции.
  
  Комментарий:
  
  Ген _МВ_ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849{plus}10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  Комментарий: На первом этапе проводится поиск мутаций, наиболее частых в популяции, к которой принадлежит обследуемый. Для многих стран Европы и Америки определены специфичные панели, обычно включающие 25-35 мутаций, позволяющие выявить до 75-90% всех мутантных аллелей гена _CFTR_.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год, стр. 38
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: Муковисцидоза

• Муковисцидоза

  Диагностическими критериями установки дагноза муковисцидоз являются:
  
  Положительная потовая проба и/или
  
  Две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org )
  
  Комментарии:
  
  Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами наличия мутации гена _МВТР_, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена _МВТР_ при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез больного.
  
  ………..
  
  Рекомендуется для постановки диагноза МВ использовать диагностические критерии.
  
  Таблица 3- Диагностические критерии МВ.
  
  [cols="25%,25%,25%"]
  
  a| Характерные клинические
  
  проявления МВ (патология органов дыхания и придаточных пазух носа, желудочно-кишечные нарушения и нарушения питания, синдром потери солей, обструктивная азооспермия) a|
  
  *Плюс* a| Положительный потовый тест
  
  ………
  
  Таблица 4. Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года, пересмотр 2018 года [Castellani C., Duff A. Et al. 2018]
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  Дополнительно:
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год (Диагностические критерии МВ, стр.15.)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: анализ кала на панкреатическую эластазу-1

• анализ кала на панкреатическую эластазу-1

  «Золотой стандарт» в диагностике и оценке экзокринной функции поджелудочной железы. Показатель, отражающий состояние экзокринной функции поджелудочной железы. Различают панкреатическую и лейкоцитарную эластазу. Панкреатическая эластаза (эластаза 1) синтезируется в поджелудочной железе и экскретируется в виде проэластазы вместе с другими ферментами в 12-перстную кишку, где под действием трипсина превращается в эластазу. Эластаза 1 не деградирует в кишечнике, поэтому её содержание в кале используют как показатель экзокринной функции поджелудочной железы. Тест специфичен для человеческой панкреатической эластазы 1, поэтому поступление экзогенной эластазы (животного происхождения) не влияет на результаты исследования, нет необходимости прерывать лечение перед проведением исследования. Диагностическая чувствительность и специфичность теста, которые превышают 90%, а также его удобство для пациента делают этот метод почти идеальным тестом, «золотым стандартом» диагностики нарушений экзокринной функции поджелудочной железы.
  
  Референсные значения: >200 мкг/г – норма, 100-200 мкг/г – средняя степень недостаточности, <100 мкг/г – тяжелая степень недостаточности
  
  Комментарии:
  
  Рекомендуется проведение лабораторных тестов для определения степени панкреатической недостаточности (копрология - определение нейтрального жира в кале, эластаза кала) [Муковисцидоз. Под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. МЕДПРАКТИКА-М.: 2014. 672 с.].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств А)
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)

Правильный ответ: степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы

• степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы

  Мутации I, II и III классов, при которых белок CFTR практически полностью отсутствует на апикальной мембране либо его функция полностью нарушена, относятся к «тяжелым» и приводят к существенным нарушениям внешнесекреторной функции поджелудочной железы у больных.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год (3.2 Ассоциация генотипа и фенотипа, стр. 28)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Комментарий: Кистозный фиброз (Муковисцидоз - МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  Муковисцидоз (Cystic fibrosis, OMIM:* 219700)

Правильный ответ: 50

• 50

  Муковисцидоз - аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется при наличии двух мутантных аллелей - гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [ Характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования. - стр. 453, стр. 455].
  
  Комментарий: В данном клиническом случае пациент страдает аутосомно-рецессивным заболеванием, и его потомок унаследует один из мутантных аллелей (вероятность равна 1).
  
  Если предполагаемый супруг окажется гетерозиготным носителем, вероятность передачи мутантного аллеля от супруга составит 1/2.
  
  Т.о. риск для потомка равен R= 1х1/2=1/2 (или 50%)
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [Генетический риск при заболеваниях с АР-типом наследования, стр. 586, 587].

Правильный ответ: ингаляционную муколитическую терапию

• ингаляционную муколитическую терапию

  Муколитические препараты
  
  * Рекомендовано проведение активной муколитической терапии [1,2,3,7].
  
  Комментарии.
  
  Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  (2)
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год. (Терапия муковисцидоза, стр. 67)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: не нуждается

• не нуждается

  Высокий уровень панкреатической эластазы (> 200 мкг/г) свидетельствует о сохранной функции поджелудочной железы
  
  Комментарии: Хроническая панкреатическая недостаточностьу пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) определяется активностью эластазы-1 в стуле: колебания активности эластазы-1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетельствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы; снижение показателя активности эластазы-1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)

Правильный ответ: в Приволжском федеральном округе РФ

• в Приволжском федеральном округе РФ

  Мутация E92K обнаружена на 55,6% мутантных хромосом (20/36) у 18 обследованных чувашских пациентов, тогда как относительная доля мутации F508del составила 25% (9/36). Анализ здоровых индивидов показал, что гетерозиготным носителем мутации E92K является каждый 68-й житель Чувашии (5/343, т.е. 1:68)
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 год (3.8. Этнические особенности спектра мутаций в гене _CFTR_ у российских больных МВ, стр. 35)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
  
  Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2017 год, стр. 26
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/registr/10472_block_Registre_2017%20site.pdf