Генетика - кейс 35 — задача № 35

Правильные ответы: анализ уровня активности креатинфосфокиназы; проведение электромиографического исследования

• анализ уровня активности креатинфосфокиназы

  Комментарии: Креатинфосфокиназа (КФК) - фермент, содержащийся в основном в скелетных и сердечной мышце. При нарушении целостности мышечной мембраны мышечная фракция КФК (КФК-ММ), свидетельствуя о некрозе мышечной ткани (рабдомиолиза). Уровень КФК-ММ, как правило, коррелирует со степенью активности процесса. На поздних стадиях заболевания активность КФК в крови снижается. При миопатиях с незначительной спонтанной активностью (структурные, митохондриальные, эндокринные миопатии) КФК может оставаться остается в пределах нормы.
  
  Неврология: национальное руководство / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-4143-5. с.1381
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-8
  
  Комментарии: Креатинфосфокиназа – фермент, который присутствует в организме в виде трех изомеров. ММ-изомер содержится в скелетной мускулатуре и миокарде, МВ –главным образом в миокарде, ВВ – в тканях головного мозга, В крови человека основном обнаруживается ММ-изомер. При заболеваниях, характеризующихся первичным поражении мышечного волокна отмечается увеличение активности фермента в крови. При прогрессирующих мышечных дистрофиях уровень активности фермента может увеличиваться в несколько раз по сравнению с нормой. При других первично-мышечных заболевания, таких как врожденные миопатии, миотонии и миастении может определяться не резко выраженное повышение активности фермента или регистрироваться ее нормальное значение. При спинальных мышечных атрофиях уровень фермента не превышает нормальных значений.

• проведение электромиографического исследования

  Комментарий: ЭМГ - один из важных методов оценки состояния мышц при ПМД. Она позволяет выявить первично-мышечный тип изменений и спонтанную активность, коррелирующую со степенью прогрессирования мышечной дистрофии.
  
  Неврология. Национальное руководство. Том 1. Под ред. Гусева Е.И., Коновалова А.Н., Скворцовой В.И., Гехт А.Б. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 с.1380
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-
  
  Комментарий: электронейромиографическое исследование — основной электрофизиологический метод, используемый в диагностике наследственных заболеваний, сопровождающихся мышечной гипотонией, направленный на определение уровня поражения рефлекторной дуги и отнесения заболевания к определенной группе нервно-мышечных болезней. Анализ результатов электронейромиографического исследования позволяет установить причину появления мышечной гипотонии и обнаружить наличие миотонических разрядов.

Правильный ответ: спинальная мышечная атрофия 1 типа

• спинальная мышечная атрофия 1 типа

  Этот диагноз можно предполагать на основании выраженных симптомов вялого паралича, с преимущественным поражением проксимальных групп мышц, фасцикуляций языка, тремор пальцев кистей, нейронального уровня поражения на электромиограмме и нормального уровня активности креатинфосфокиназы
  
  Комментарии: СМА - группа клинически и генетически гетерогенных наследственных заболеваний, вызванных прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга. Возраст начала заболевания варьирует от рождения до взрослого возраста. Наиболее часто встречающаяся форма - ранняя детская с аутосомно рецессивным типом наследования. Клиническая картина СМА 1-го типа (болезни Верднига-Гоффмана) характеризуется дебютом ранее 6 мес, синдромом «вялого ребенка», колоколообразной формой грудной клетки, выраженной мышечной гипотонией, арефлексией, фасцикуляциями языка и затруднением дыхания. Пациенты обычно погибают до 2 лет от дыхательной недостаточности, возникающей в результате интеркуррентных инфекций.
  
  Неврология. Национальное руководство. Том 1. Под ред. Гусева Е.И., Коновалова А.Н., Скворцовой В.И., Гехт А.Б. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 с.1412-17
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-

Правильный ответ: проведение аллель специфической лигазной реакции фрагментов экзонов 7 и 8 генов _SMN1_ и _SMN2_

• проведение аллель специфической лигазной реакции фрагментов экзонов 7 и 8 генов _SMN1_ и _SMN2_

  Этиологическим фактором спинальной мышечной атрофии являются мутации в гене _SMN1_ в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Основной тип мутации, зарегистрированный у 95% больных является делеция 7и/или 8 экзонов гена в гомозиготном состоянии.
  
  Комментарии: Самым важным диагностическим исследованием больного с подозрением на СМА должен быть тест, определяющий мутацию гена _SMN_. Прямая ДНК-диагностика позволяет определить наличие/отсутствие 7-го и 8-го экзонов генов _SMNt._ и _SMNc_. Самым точным является количественный анализ, определяющий число копий генов _SMNt_ и _SMNc_
  
  Неврология. Национальное руководство. Том 1. Под ред. Гусева Е.И., Коновалова А.Н., Скворцовой В.И., Гехт А.Б. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 с.1418
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-

Правильный ответ: анализ делеции 7 и 8 экзонов гена _SMN1_ в гетерозиготном состоянии

• анализ делеции 7 и 8 экзонов гена _SMN1_ в гетерозиготном состоянии

  Комментарий: Дополнительные анализы, такие как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей проводятся для установления происхождения мутации _de novo_ или унаследованной, наличия родства и др. Тестирование родителей пациента с двумя выявленными мутациями необходимо для определения их расположения в одном или двух аллелях цена ( цис-, транс- положение.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  Комментарий: Обнаружение гетерозиготного носительства мутаций в гене у родителей ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием позволяет получить дополнительные данные для уточнения диагноза и планировать профилактические мероприятия, направленные на предотвращение повторного рождения больного ребенка в семье.

Правильный ответ: Спинальная мышечная атрофия 1 типа (OMIM:* 253300)

• Спинальная мышечная атрофия 1 типа (OMIM:* 253300)

  Гомозиготные делеции 7 и/или 8 экзона гена _SMN1_ являются основным этиологическим фактором спинальной мышечной атрофии 1 типа.
  
  https://omim.org/entry/600354?search=smn1&highlight=smn1

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  https://omim.org/entry/253300

Правильный ответ: 25%

• 25%

  Комментарий: Генетический риск определяется путем расчетов, основанных на генетических закономерностях. Возможность рассчитать риск зависит от точности диагноза и полноты генетических данных.
  
  Когда генотипы консультирующих известны и известен тип наследования оценка риска проводится в соответствии с простым менделевским расщеплением. При аутосомно-рецессивном типе наследования риск возникновения заболевания для сибсов больного составляет 25%
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с. 785

Правильные ответы: симптоматическое; генотерапевтическое

• симптоматическое

  Комментарий: Назначение симптоматического лечения в дополнению к генотерапевтическому (этиологическому) позволит получить лучший терапевтический эффект.
  
  Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-4143-5. с.1420-22
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-8

• генотерапевтическое

  К настоящему моменту в различных странах, в том числе в Российской Федерации зарегистрирован препарат Нусинерсен (спинраза) для лечения больных со спинальной мышечной атрофией, обусловленной мутациями в гене _SMN1_
  
  Государственный реестр лекарственных средств. Регистрационный номер ЛП-005730 от 16.08.2019.
  
  https://grls.rosminzdrav.ru

Правильный ответ: может назначить

• может назначить

  Врач-генетик имеет право назначать лекарственные препаратов, в том числе, орфанных медицинских изделий и лечебного питания пациентам с врожденными и (или наследственными заболеваниями в соответствии с порядком оказания медицинской помощи, клиническими рекомендациями ( протоколами лечения) по вопросам оказания медицинской помощи , с учетом стандартов медицинской помощи (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н)
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf
  
  Постановление Правительства Российской Федерации от 30.07.1994 № 890 «О государственной поддержке развития медицинской промышленности и улучшении обеспечения населения и учреждений здравоохранения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения»

Правильный ответ: невролога

• невролога

  Согласно п.3.1.2 профессионального стандарта "Врач-невролог", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при заболеваниях нервной системы.
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ: провести анализ число генов _SMN1_ и _SMN2_ методом мультиплексной проба-зависимой лигазной реакции с последующей амплификацией

• провести анализ число генов _SMN1_ и _SMN2_ методом мультиплексной проба-зависимой лигазной реакции с последующей амплификацией

  Комментарий: Известно, что ген _SMN1_ находится на хромосоме 5q в области инвертированного повтора, в котором присутствует его высокогомологичная копия ген _SMN2_. Количество копий гена _SMN2_ варьирует от 0 до 6. Использование полуколичественного метода основанного на аллель специфической лигазной реакции фрагментов экзонов 7 и 8 генов _SMN1_ и _SMN2_ дает возможность зарегистрировать наличие или отсутствие этих экзонов в двух генах. Проведение этой реакции не всегда информативно, так как в результате ее проведения не всегда удается правильно трактовать полученные результаты, так как они могут быть следствием как уменьшения количества копий _SMN1_ гена, так и увеличением количества копий _SMN2_ гена. Использование мультиплексной проба-зависимой лигазной реакции позволяет точно определить количество копий генов _SMN1_ и _SMN2_ и подтвердить диагноз спинальной мышечной атрофии 1-4 типов.
  
  Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-4143-5. с. 1419
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-chebniki-uchebnye-posobiya-8

Правильный ответ: проведение MLPA анализа с целью определения количества копий гена _SMN1_ и _SMN2_

• проведение MLPA анализа с целью определения количества копий гена _SMN1_ и _SMN2_

  Действия препарата нусинерсен, зарегистрированного в РФ и используемого для лечения спинальной мышечной атрофии основано на увеличении синтеза белкового продукта гена _SMN2_ в результате коррекции сплайсинга экзона 7 с помощью антисмысловых нуклеотидов. Таким образом, назначение лечения целесообразно только при наличии не менее двух копий гена _SMN2_