Генетика - кейс 88 — задача № 88

Правильный ответ: болезнь Вильсона-Коновалова

• болезнь Вильсона-Коновалова

  Комментарий: По данным клинического осмотра и анамнеза у пациента можно предполагать патологию печени неуточненной этиологии, а также присутствуют неврологические и психопатологические нарушения неустановленной этиологии, при обнаружении которых необходимо исключать болезнь Вильсона-Коновалова.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)
  
  Комментарий: У пациента присутствуют симптомы поражения нервной системы, характерные для дрожательной и дрожательно-ригидной форм болезни Вильсона-Коновалова
  
  * Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, протекает медленнее, с периодическими ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.
  
  * Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, в ряде случаев наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
  
  (5)
  
  (6)

Правильные ответы: определение суточной экскреции меди с мочой; исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке крови; биохимический анализ крови с определением уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубина

• определение суточной экскреции меди с мочой

  Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение суточной экскреции меди в моче (Исследование уровня меди в моче)
  
  Комментарий:у нелеченых пациентов суточная экскреция меди с мочой отражает количество свободной «нецерулоплазминовой» меди в циркулирующей крови. Для точного определения суточной экскреции меди с мочой следует оценить объём суточной мочи и уровень креатинина в моче за сутки. В случае почечной недостаточности данное исследование неприменимо. Диагностически значимый для БВ пороговый уровень экскретируемой меди с мочой за сутки > 100 мкг/24 часа (1,6 мкмоль/24 часа), однако у 25% бессимптомных детей с подтверждённым диагнозом суточная экскреция меди с мочой была ниже. Уже при экскреции меди с мочой >40 мкг/24 часа (0,65 мкмоль/24 часа) следует провести дообследование на предмет БВ (чувствительность 78,9% и специфичность 87,9%). Увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени, а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации БВ.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)

• исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке крови

  Для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова характерно снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови
  
  Комментарий: в норме уровень церулоплазмина в крови находится в диапазоне 20-40 мг/дл. При уровне церулоплазмина <10 мг/дл отмечается высокая вероятность течения БВ. Помимо БВ сывороточный церулоплазмин может быть понижен у гетерозиготных носителей, при потере белков с почками, мальабсорбции, при терминальной стадии печёночной недостаточности любой этиологии, ацерулоплазминемии, болезни Менкеса (Х-сцепленное заболевание с нарушением транспорта меди).
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)

• биохимический анализ крови с определением уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубина

  Увеличение печени и селезенки в совокупности с клиническими признаками печеночной недостаточности являются показанием к проведению биохимического анализа крови с определением АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТ для оценки функции печени.
  
  Комментарий: Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, триглицериды), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень общего белка в крови, уровень альбумина в крови, уровень калия в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины и мочевой кислоты в крови) для подтверждения или исключения печёночной и почечной недостаточности
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)

Правильные ответы: УЗИ органов брюшной полости; МРТ головного мозга; осмотр в щелевой лампе офтальмологом

• УЗИ органов брюшной полости

  УЗИ органов брюшной полости позволяет определить гепато- и спленомегалию, выявить диффузные изменения паренхимы печени.
  
  В связи с этим всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) печени, желчного пузыря и протоков, селезёнки (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) с целью диагностики поражений гепатобилиарной системы.
  
  Комментарий: по данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой диффузной неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, увеличение селезёнки, расширение ствола воротной и селезёночной вен, при цветовом допплеровском картировании — признаки портальной гипертензии.
  
  Изменения на УЗИ не являются специфичными для БВ, поэтому данное исследование не имеет диагностического значения, но может быть полезно для неинвазивной оценки структурных изменений в печени и мониторинга эффективности лечения.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)

• МРТ головного мозга

  МРТ головного мозга необходимо провести для уточнения причины неврологической симптоматики у больного.
  
  Всем пациентам с неврологической симптоматикой, характерной для БВ,рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга до начала лечения с целью выявления патологических изменений в головном мозге
  
  Комментарий: Изменения при МРТ головного мозга выявляются у 90% пациентов с БВ с неврологической симптоматикой, у 40–70% с абдоминальной формой БВ и у 20% пациентов с бессимптомной формой[89]. Отсутствие визуализационных изменений у пациентов с признаками поражения ЦНС не исключает диагноз БВ. Наиболее часто при МРТ головного мозга выявляются симметричное двустороннее повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях от базальных ядер (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), таламусов, среднего мозга (симптом «морды гигантской панды») и моста. По мере прогрессирования заболевания выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7–17% детей со смешанной формой БВ при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В то же время изменения на МРТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев БВ и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)

• осмотр в щелевой лампе офтальмологом

  Пациентам с подозрением на БВ рекомендуется консультация врача-офтальмолога с осмотром при помощи щелевой лампы для обнаружения колец Кайзера-Флейшера и (или) катаракты.
  
  Комментарий: офтальмологические проявления при БВ включают в себя кольца Кайзера-Флейшера и переднюю субкапсулярную катаракту (так называемая «медная катаракта»). Кольца Кайзера-Флейшера представляют собой отложение меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой мембране. Визуализация кольца Кайзера-Флейшера производится при офтальмологическом осмотре при помощи щелевой лампы, иногда при помощи гониолинз, в далеко зашедших стадиях заболевания можно видеть кольцо невооружённым взглядом. Гораздо реже при БВ встречается развитие «медной катаракты» в виде «подсолнуха». Катаракта не влияет на остроту зрения и визуализируется при помощи щелевой лампы в виде серого или золотистого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)
  
  Дополнительная информация:
  
  Комментарий: Кольцо Кайзера-Флейшера обнаруживается у 90% больных с неврологической симптоматикой.
  
  Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Гернер Е.А.1, Назаров В.Д.1, Федорова Т.Ф.2, Лапин С.В.1, Павлова Т.А.3, Новиков С.А.1, Алексеева Т.М.3, Эмануэль В.Л.1, Панина Е.Б. - Российский неврологический журнал, № 3, 2019 DOI 10.30629/2658-7947-2019-24-3-10-18 (стр.16)
  
  https://www.r-n-j.com/jour/article/view/11/10

Правильный ответ: _ATP7B_ (OMIM: * 606882 )

• _ATP7B_ (OMIM: * 606882 )

  Пациенту с клинико-лабораторными данными болезни Вильсона показано проведение молекулярно-генетического исследования: поиска мутаций в гене _ATP7B_
  
  Комментарий: возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия – полное секвенирование гена _АТР7В_.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)

Правильный ответ: обследовать биологических родителей пациента методами мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA на наличие выявленных мутаций

• обследовать биологических родителей пациента методами мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA на наличие выявленных мутаций

  Обследование родителей пациентки необходимо проводить, чтобы установить взаиморасположение выявленных патогенных вариантов – цис- или транс-положение
  
  Медицинская генетика : национальное руководство / под ред. Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева, С. И. Куцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 896 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-6307-9
  
  (1)
  
  *Комментарий:* Проведение дополнительных анализов, таких как
  
  секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf
  
  *Комментарии:* _У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный._
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44

Правильный ответ: подтвердить диагноз «Болезнь Вильсона-Коновалова, церебральная форма»

• подтвердить диагноз «Болезнь Вильсона-Коновалова, церебральная форма»

  Диагноз болезнь Вильсона-Коновалова устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов молекулярно-генетического анализа
  
  *Комментарии:* Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно- генетического тестирования.
  
  Утверждена балльная шкала диагностики БВ (2001 г.)
  
  _При наличии колец Кайзера-Флейшера, снижения концентрации церулоплазмина менее 10 мг/дл и повышения суточной экскреции меди с мочой диагноз БВ не вызывает сомнений._
  
  _Однако в ряде случаев клинические симптомы могут отсутствовать или быть неспецифичными, а лабораторные данные могу находиться в пределах нормальных значений, что затрудняет скрининговую диагностику БВ и требует дальнейшего углублённого обследования пациентов с проведением молекулярно-генетического тестирования для выявления патогенных вариантов в гене АТР7В и, при необходимости, пункционной биопсии печени с количественной оценкой меди в биоптатах_
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)
  
  (5)

Правильный ответ: провести молекулярно-генетическое обследование на наличие мутаций, выявленных у пробанда, методом мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA

• провести молекулярно-генетическое обследование на наличие мутаций, выявленных у пробанда, методом мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA

  1) Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена _АТР7В_.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  2) Сибсы пробанда с болезнью Вильсона-Коновалова имеют риск развития болезни 25%, в связи с чем должны проходить скрининг на наличие у них заболевания.
  
  (2)
  
  3) Также у сибсов вероятность быть гетерозиготными носителями одной из мутаций составляет 50%, что обусловливает несколько повышенный риск рождения у них ребёнка с болезнью Вильсона-Коновалова (с учётом современных данных о частоте заболевания – 1:7000-10000 и частоте гетерозиготных носителей 1:50).
  
  В данной семье молекулярно-генетическая причина заболевания установлена и подтверждена, в связи с чем наиболее целесообразно провести ДНК-диагностику родственникам первой степени родства (сестре) на наличие мутаций, выявленных у пробанда. (с учётом бальной оценки вероятности наличия болезни Вильсона-Коновалова).
  
  (3)
  
  (4)
  
  4) При отсутствии клинических признаков болезни Вильсона-Коновалова биохимические маркёры в ряде случаев могут быть не информативными (ложно-отрицательными или у гетерозиготных носителей - ложно-положительными).
  
  (5)
  
  (6)
  
  Дополнительная информация:
  
  Молекулярный патогенез болезни Вильсона-Коновалова. Баязутдинова Г.М., Щагина О.А., Поляков А,В. – Ж.Медицинская генетика, 2017, №7.
  
  https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/309/225
  
  Молекулярно-генетические причины болезни Вильсона-Коновалова у российских больных. - Диссертация Баязутдиновой Г.М. на соискание на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.02.07 – генетика.
  
  https://med-gen.ru/docs/disser_Bayazutdinova%20GM.pdf

Правильный ответ: провести молекулярно-генетическое обследование супруги на наличие частых мутаций в гене

• провести молекулярно-генетическое обследование супруги на наличие частых мутаций в гене

  Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена _АТР7В_.
  
  Риск рождения больного аутосомно-рецессивным заболеванием ребёнка в случае наличия этого заболевания у одного из супругов и гетерозиготного носительства мутации у другого составляет 50%.
  
  Частые мутации обнаруживаются и позволяют подтвердить диагноз примерно у 70% пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: рекомендовать определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови и уровня экскреции меди с мочой при достижении ребёнком возраста старше 1 года

• рекомендовать определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови и уровня экскреции меди с мочой при достижении ребёнком возраста старше 1 года

  1) Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена _АТР7В_.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  2) Родственники по прямой линии вновь выявленного больного с БВ должны проходить скрининг на наличие у них заболевания. Учитывая, что у матери ребёнка частые мутации в гене _АТР7В_ не обнаружены, целесообразно тщательное диспансерное наблюдение ребёнка и лабораторно-инструментальное обследование с исследованием метаболизма меди (уровень церулоплазмина в сыворотки крови, показатели суточной экскреции меди с мочой, офтальмологический осмотр с целью выявления наличия/отсутствия колец Кайзера-Флейшера), по результатам которого решается вопрос о необходимости проведения дальнейших обследований (например, секвенирования экзома с целью поиска второй мутации).
  
  (2)
  
  3) Всем пациентам старше 1 года с подозрением на БВ рекомендуется проведение исследования уровня церулоплазмина в крови с целью установления диагноза БВ
  
  (3)

Правильный ответ: хелаторами (Д-пеницилламин, триентин)

• хелаторами (Д-пеницилламин, триентин)

  Хелаторы – вещества, связывающиеся с тяжёлыми металлами в кровотоке и способствующие их выведению из организма.
  
  Комментарий: Д-пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфгидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)

Правильный ответ: препараты цинка

• препараты цинка

  Комментарий: цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионеины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди и связывающих её в эпителии кишечника. Препараты цинка препятствуют всасыванию меди в системный кровоток и способствуют её выведению с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелатирующая терапия.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)
  
  Комментарий: Пациентам с бессимптомным течением БВ рекомендовано рассмотреть вопрос о выборе в качестве препарата первой линии препараты цинка в связи с меньшими нежелательными реакциями по сравнению с пеницилламином.
  
  (2)
  
  Комментарий: продолжить терапию БВ при беременности и в послеродовом периоде с целью сохранения течения БВ в стадии ремиссии, однако, учитывая опасения по поводу потенциальной тератогенности (описана редко – только при приёме высоких доз) и с возможным образованием рубцов после кесарева сечения или эпизиотомии вследствие нарушения синтеза коллагена, следует снизить дозы хелатирующей терапии на протяжении всей беременности на 25–50% от исходной. Терапию #цинка сульфатом можно сохранять без корректировки дозы.
  
  (3)

Правильный ответ: сидеробластная анемия

• сидеробластная анемия

  Комментарий: Триентин одновременно с медью хелатирует железо, необходимо избегать совместного введения этого препарата и препаратов железа, так как их комплекс токсичен. Последствием избыточной терапии может стать обратимая сидеробластная анемия.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2024 г.
  
  (1)