Генетика - кейс 12 — задача № 12

Правильные ответы: определение сукцинилацетона в моче и плазме крови; определение содержания аминокислот в крови; определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови

• определение сукцинилацетона в моче и плазме крови

  Комментарии: При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (2.3 Лабораторная диагностика)
  
  (1)
  
  Комментарии:……………. Патогномоничным признаком НТ 1 и приоритетным в диагностике является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМоль/Моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности. На фоне проведении специфической терапии нитизиноном, низкобелковой диеты и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови.
  
  (2)

• определение содержания аминокислот в крови

  Комментарии: Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1 (наследственной тирозинемии 1 типа).
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (2.2. Физикальное обследование)
  
  (1)
  
  * Рекомендовано определение содержания аминокислот (в первую очередь тирозина, фенилаланина, метионина) в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или в плазме крови хроматографическим методом [1,4,10].
  
  Комментарии: Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме и даже ниже нормы.
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (2)
  
  (3)

• определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови

  Рекомендовано определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови [1,4,10].
  
  Комментарии: АФП – маркер пролиферации желчных ходов, при НТ 1Б повышен в десятки, а у детей с НТ 1А даже в тысячи раз. АФП не специфичный, но очень чувствительный показатель, при нормальном его уровне диагноз НТ 1 сомнителен. В норме у детей от 0 до 3 мес. АФП <1000 нг/мл; от 3 месяцев до 18 лет АФП<12 нг/мл.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (2.3 Лабораторная диагностика).
  
  (1)

Правильный ответ: Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение)

• Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение)

  Комментарии: Наследственная тирозинемия 1 А типа характеризуется клинической картиной поражения печени, а также изменениями в спектре аминокислот в виде гипертирозинемии, повышения сукцинилацетона и альфафетопротеина.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (Раздел 2. Диагностика)
  
  (1)

Правильный ответ: _FAH_ (OMIM:* 613871 )

• _FAH_ (OMIM:* 613871 )

  Комментарии: Рекомендовано определение выявление мутаций в гене фумарилацетогидролазы (_FAH_), кодирующем синтез белка энзима [1,4,5,10].
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (2.3 Лабораторная диагностика).
  
  (1)

Правильный ответ: родителей больного ребёнка и его сибса; Сенгера

• родителей больного ребёнка и его сибса; Сенгера

  Для подтверждения транс-положения вариантов требуется обследование родителей (или потомков) пациента. +
  Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных нуклеотидных замен в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье. +
  Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён.
  
  *Комментарии:* У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
  
  *Комментарии:* При выявлении тирозинемии в семье показано обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации, по аналогии с фенилкетонурией
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: 25

• 25

  В случае аутосомно-рецессивных заболеваний, рекуррентный риск составляет 25%.
  
  Комментарии: Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия - редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)).
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г . (1.1 Определение)
  
  (1)
  
  Комментарии:………... Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. ….
  
  (5.1 Профилактика)
  
  (2)
  
  При аутосомно-рецессивном заболевании родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: преимплантационной или инвазивной пренатальной диагностики

• преимплантационной или инвазивной пренатальной диагностики

  Комментарии: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику. Семьям, имеющим ребенка с НТ1 рекомендуется консультация генетика, который может пояснить генетические риски для семьи. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (5.1 Профилактика)
  
  (1)
  
  Комментарии: Пренатальная диагностика НТ1возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности.
  
  (2)

Правильный ответ: нитизинон

• нитизинон

  * Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX. в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин [2,8,9,10].
  
  Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (3.1 Консервативное лечение)
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: тирозин и фенилаланин

• тирозин и фенилаланин

  * Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX. в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин [2,8,9,10].
  
  Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, авместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (3.1 Консервативное лечение)
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови

• сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови

  Комментарии: Доза нитизинона подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1А) требует назначения нитизинона в дозе 2 мг/кг, по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (3.1 Консервативное лечение)
  
  (1)
  
  Комментарии: Иные показатели крови оцениваются для контроля терапии или по показаниям
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)

Правильный ответ: 1-1,5

• 1-1,5

  Комментарии: Рекомендовано усилить ограничения общего белка в диете (1-1,5 г/кг/сутки) при повышении содержания тирозина в крови и при отсутствии лечения нитизиноном
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (3.1 Консервативное лечение)
  
  (1)

Правильный ответ: альфа-фетопротеина в сыворотке (или плазме) крови

• альфа-фетопротеина в сыворотке (или плазме) крови

  Комментарии: ……Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.…..
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (1.2 Этиология и патогенез)
  
  (1)

Правильный ответ: трансплантации печени

• трансплантации печени

  Комментарии:
  
  ……. Около 10% больных на терапию нитизиноном не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными претендентами на трансплантацию печени.
  
  При прогредиентном течении патологического процесса в печени рекомендована трансплантация печени.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г (3. Лечение: 3.1 Консервативное лечение; 3.2 Хирургическое лечение)
  
  (1)