Генетика - кейс 13 — задача № 13

Правильный ответ: содержания аминокислот и сукцинилацетона в крови

• содержания аминокислот и сукцинилацетона в крови

  *Комментарии:* Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению наследственной тирозинемии 1 типа.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г. (2.2. Физикальное обследование)
  
  (1)
  
  * Рекомендовано определение содержания аминокислот (в первую очередь тирозина, фенилаланина, метионина) в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или в плазме крови хроматографическим методом [1,4,10].
  
  *Комментарии:* Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме и даже ниже нормы.
  
  (2.3 Лабораторная диагностика)
  
  (1)
  
  (2)
  
  *Комментарии:* При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].
  
  (3)
  
  *Комментарии:* ……………. Патогномоничным признаком НТ 1 и приоритетным в диагностике является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМоль/Моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности. На фоне проведении специфической терапии нитизиноном, низкобелковой диеты и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови.
  
  (4)

Правильный ответ: Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение)

• Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение)

  *Комментарии:* Наследственная тирозинемия 1 Б типа характеризуется клинической картиной поражения печени, гипофосфатемией, а также изменениями в спектре аминокислот в виде гипертирозинемии и повышения сукцинилацетона.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.(Раздел 2. Диагностика)
  
  (1)

Правильный ответ: _FAH_ (OMIM:* 613871)

• _FAH_ (OMIM:* 613871)

  Для подтверждения диагноза наследственной тирозинемии показано проведение молекулярно-генетической диагностики, исследование мутаций в гене фумарилацетогидролазы (_FAH_).
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)

Правильный ответ: методом Сенгера

• методом Сенгера

  Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных нуклеотидных замен в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье. +
  Для подтверждения транс-положения вариантов требуется обследование родителей (или потомков) пациента. +
  Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён.
  
  *Комментарии:* У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
  
  *Комментарий:* Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100000-120000 живых новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150-100 человек. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10].
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)
  
  *Комментарии:* При выявлении тирозинемии в семье показано обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации, по аналогии с фенилкетонурией
  
  Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: 25

• 25

  В случае аутосомно-рецессивных заболеваний, рекуррентный риск составляет 25%.
  
  *Комментарии:* Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия - редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)).
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)
  
  *Комментарии:* ………... Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. ….
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (2)
  
  При аутосомно-рецессивном заболевании родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена
  
  *Комментарий:* Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: проведение пренатальной/преимплантационной диагностики

• проведение пренатальной/преимплантационной диагностики

  *Комментарии:* Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику. Семьям, имеющим ребенка с НТ1 рекомендуется консультация генетика, который может пояснить генетические риски для семьи. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)

Правильный ответ: нитизинон

• нитизинон

  Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX. в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин.
  
  *Комментарии:* Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: тирозин и фенилаланин

• тирозин и фенилаланин

  Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX. в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин.
  
  *Комментарии:* Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: сукцинилацетона в моче и крови, и тирозина в сыворотке крови

• сукцинилацетона в моче и крови, и тирозина в сыворотке крови

  *Комментарии:* Доза нитизинона подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1А) требует назначения нитизинона в дозе 2 мг/кг, по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)
  
  *Комментарии:* контроль таких показателей крови как КЩС, функциональные пробы печени (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, альбумин), коагулограмма (ПТИ, АЧТВ, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный состав крови, аминокислотный спектр, уровня фолатов, витамина В12, сывороточного железа и ферритина, витаминов А, Е, D, микроэлементов селена, цинка, меди, а также некоторых показателей мочи (таких как глюкоза, аминокислоты, фосфор- и кальций/креатининовые коэффициенты, альбумин, белок, бета-2-микроглобулин) проводят по показаниям (например, для контроля терапии, в случае отсутствия ответа на терапию нитизиноном и др.).
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г. (3.1 Консервативное лечение)
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)
  
  (5)

Правильный ответ: 1-1,5

• 1-1,5

  *Комментарии:* Рекомендовано усилить ограничения общего белка в диете (1-1,5 г/кг/сутки) при повышении содержания тирозина в крови и при отсутствии лечения нитизиноном
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)

Правильный ответ: альфа-фетопротеина в сыворотке (или плазме) крови

• альфа-фетопротеина в сыворотке (или плазме) крови

  *Комментарии:* ……Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.…..
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)

Правильный ответ: трансплантации печени

• трансплантации печени

  *Комментарии:* ……. Около 10% больных на терапию нитизиноном не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными претендентами на трансплантацию печени.
  
  Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г.
  
  (1)