Генетика - кейс 26 — задача № 26

Правильные ответы: стимуляционная и игольчатая ЭМГ; МРТ головного мозга

• стимуляционная и игольчатая ЭМГ

  Проведение ЭМГ позволяет установить уровень и характер поражения нервно-мышечного аппарата
  
  Schottmann G, Stenzel W, Lützkendorf S, Schuelke M, Knierim E. A novel frameshift mutation of C19ORF12 causes NBIA4 with cerebellar atrophy and manifests with severe peripheral motor axonal neuropathy.Clin Genet.2014;85:290–2. PubMed
  
  https://pdfs.semanticscholar.org/5115/a752620855b9be875d05c21c80e9c118f03a.pdf

• МРТ головного мозга

  Наличие прогрессирующей неврологической симптоматики является показанием к проведению МРТ головного мозга
  
  Комментарии: МРТ проводят для диагностики поражений головного мозга и позвоночника………….На МРТ оценивают состояние структур головного мозга по их очертаниям, размерам и плотности ткани. Необходимо учесть, что МРТ отражает плотность тканей в зависимости от содержания в них воды, и поэтому в первую очередь выявляют такие поражения, как отёк-набухание головного мозга (ОНГМ), демиелинизирующие заболевания, опухоли.
  
  Инфекционные болезни. Национальное руководство. / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1040 с.— (Серия «Национальные руководства») ISBN 978-5-9704-1000-4
  
  (1)

Правильный ответ: нейродегенеративное заболевание нервной системы

• нейродегенеративное заболевание нервной системы

  Комментарии: Наследственные дегенеративные заболевания - гетерогенная группа прогрессирующих заболеваний, возникающих в любом возрасте и характеризующихся развитием неврологических нарушений, иногда в сочетании с поражением других органов и систем. С топографической точки зрения наследственные дегенеративные заболевания можно разделить на следующие группы/категории:
  
  * с преимущественным поражением серого вещества головного мозга (базальных ганглиев);
  * с преимущественным поражением коры головного мозга;
  * с преимущественным поражением ствола головного мозга;
  * с преимущественным поражением мозжечка;
  * с преимущественным поражением спинного мозга.
  
  Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4.
  
  (1)
  
  Комментарии: Сочетание клинических проявлений в виде нарушений походки, спастического парапареза, частичной атрофии зрительных нервов, психо-эмоциональных нарушений, прогрессирующий характер заболевания, а также МРТ признаки накопления железа в подкорковых структурах головного мозга позволяют врачу предположить диагноз – нейродегенерация с накоплением железа и являются основанием для дальнейшего обследования.
  
  Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4.
  
  (2)
  
  Allison Gregory, MS, CGC, Monika Hartig, MD, Holger Prokisch, PhD, Tomasz Kmiec, MD, Penelope Hogarth, MD, and Susan J Hayflick, MD. Mitochondrial Membrane Protein-Associated Neurodegeneration (Раздел - Clinical characteristics) – Статья из открытой базы данных: GeneReviews® [Internet].
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK185329/

Правильный ответ: секвенирование ДНК методом массового параллельного секвенирования

• секвенирование ДНК методом массового параллельного секвенирования

  *Комментарии:* Учитывая генетическую гетерогенность нейродегенеративных заболеваний при перекрывании клинических симптомов, для одновременного поиска мутаций во всех генах, ответственных за эти заболевания, наиболее эффективным диагностическим методом является проведение клинического или полного секвенирования экзома методом NGS.
  
  García, Julio-César, and Rosa-Helena Bustos. "The Genetic Diagnosis of Neurodegenerative Diseases and Therapeutic Perspectives." Brain sciences 8.12 (2018): 222.(Раздел: 1. Introduction, стр.1)
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6316116/pdf/brainsci-08-00222.pdf
  
  *Комментарии:* Нейродегенерация с накоплением железа является генетически гетерогенным состоянием
  
  {nbsp}
  
  {nbsp}
  
  Открытая база данных OMIM.
  Phenotypic Series - PS234200
  Neurodegeneration with brain iron accumulation - PS234200 - 9 Entries
  https://omim.org/phenotypicSeries/PS234200
  
  *Комментарии:* Для того чтобы подчеркнуть преимущества высокопроизводительного секвенирования перед традиционным секвенированием по Сенгеру,можно упомянуть два основных направлениядиагностического применения NGS: мультигенные панели для генетически гетерогенных заболеваний и вявление молекулярно-генетической природы заболеваний, имеющих только клиническое (феноменологическое) описание. В подобных случаях поочерёдная проверка наличия мутаций каждого вовлечённого гена с использованием секвенирования по Сенгеру не целесообразна (в том числе по экономическим соображениям)
  
  Ребриков Д.В., Коростин Д.О., Шубина Е.С., Ильинский В.В. NGS. Высокопроизводительное секвенирование. — М.: Бином 2014. — 232 с. — ISBN 978-5-9963-1784-4 (Раздел 12.1.Генетическое тестирование с использованием NGS, стр. 207-220; стр.209 – Подраздел 12.1.1. Диагностика наследственных заболеваний)

Правильный ответ: обследовать пациента и его биологических родителей на наличие обнаруженной мутации методом секвенирования по Сенгеру

• обследовать пациента и его биологических родителей на наличие обнаруженной мутации методом секвенирования по Сенгеру

  Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44

Правильный ответ: Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге 4 типа (NBIA4; OMIM:* 614298)

• Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге 4 типа (NBIA4; OMIM:* 614298)

  Диагноз нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге тип 4 (OMIM:* 614298), устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов молекулярно-генетического анализа.
  
  https://omim.org/entry/614298
  
  Открытая база данных OMIM (#614298 NEURODEGENERATION WITH BRAIN IRON ACCUMULATION 4; NBIA4; Раздел – Description)
  
  Дополнительно (рабочие ссылки):
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/614298
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/615043

Правильный ответ: аутосомно-рецессивно

• аутосомно-рецессивно

  У родителей обнаружена мутация в гетерозиготном состоянии. Родители пациента являются здоровыми гетерозиготными носителями.
  
  У больного ребёнка мутация в гене _C19orf12_ выявлена в гомозиготном состоянии.
  
  Комментарии: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%. При этом родители больных являются здоровыми гетерозиготными носителями мутаций в гене… В этом случае 25% риск возникновения заболевания отражает вероятность для потомков унаследовать мутантный ген от обоих родителей…
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Комментарии: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%. При этом родители больных являются здоровыми гетерозиготными носителями мутаций в гене… В этом случае 25% риск возникновения заболевания отражает вероятность для потомков унаследовать мутантный ген от обоих родителей…
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: рекомендовано проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

• рекомендовано проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

  Пренатальная диагностика показана для любой последующей беременности в семьях, отягощенных случаем рождения ребенка с прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с дебютом в детском возрасте
  
  Allison Gregory, MS, CGC, Monika Hartig, MD, Holger Prokisch, PhD, Tomasz Kmiec, MD, Penelope Hogarth, MD, and Susan J Hayflick, MD. Mitochondrial Membrane Protein-Associated Neurodegeneration (Раздел - Family planning) – Статья из открытой базы данных: GeneReviews® [Internet].
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK185329/

Правильный ответ: низкий

• низкий

  Нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге 4 типа является редким заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования. Т.е. пробанд должен вступить в брак с гетерозиготным носителем мутации, частота которых очень мала.
  
  Комментарии: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%. При этом родители больных являются здоровыми гетерозиготными носителями мутаций в гене… В этом случае 25% риск возникновения заболевания отражает вероятность для потомков унаследовать мутантный ген от обоих родителей…
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: симптоматическая терапия

• симптоматическая терапия

  На сегодняшний день не разработаны эффективные патогенетические методы лечения нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге 4 типа
  
  Allison Gregory, MS, CGC, Monika Hartig, MD, Holger Prokisch, PhD, Tomasz Kmiec, MD, Penelope Hogarth, MD, and Susan J Hayflick, MD. Mitochondrial Membrane Protein-Associated Neurodegeneration (Раздел - Manegement) – Статья из открытой базы данных: GeneReviews® [Internet].
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK185329/

Правильный ответ: локусной гетерогенности

• локусной гетерогенности

  Комментарии: Выделяют два типа генетической гетерогенности: локусную и аллельную. Локусная гетерогенность обусловлена участием продуктов нескольких генов в формировании или функционировании одной морфологической структуры, тогда как аллельная гетерогенность приводит к возникновению различных клинических фенотипов при наличии мутаций в одном гене.
  
  Таким образом, нейродегенерации с накоплением железа в головном мозге, клиническая картина которых достаточно сходна и может возникать вследствие мутаций в 9 генах, являются примером локусной гетерогенности.
  
  Е.Ю. Захарова, Г.Е. Руденская. Новая форма наследственной нейродегенерации с накоплением железа в мозге: клинические и молекулярно-генетические характеристики. - Журнал неврологии и психиатрии, 1, 2014, стр. 4-12
  
  https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2014/1/downloads/ru/031997-7298201411
  
  Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова. Наследственные нейродегенерации с накоплением железа в мозге. – Ж. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - Т.7, №4, 2013, стр. 51-59
  
  https://cyberleninka.ru/article/n/nasledstvennye-neyrodegeneratsii-s-nakopleniem-zheleza-v-mozge/viewer
  
  Комментарии: Гетерогенными группами, по предложению Н.В. Тимофеева-Рессовского, с середины 1930-х годов стали называть группы генов, дающих весьма сходное внешнее проявление, но локализованных в разных хромосомах или разных локусах. Это явление широко распространено в живой природе, включая человека. …… для его обозначения используют термин … «генокопии»…
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; (Часть 1. Глава 6 Раздел 6.1, стр. 107).
  
  Комментарии: Генетическая гетерогенность, обусловленная мутациями в разных локусах – межлокусная гетерогенность, ….. В этих группах имеются и аутосомно-доминантные, и аутосомно-рецессивные, и сцепленные с Х-хромосомй варианты болезней, т.е. речь идёт о о мутациях в локусах, расположенных в разных хромосомах.
  
  Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 448 с.: илл.(стр.123)

Правильный ответ: аутосомно-рецессивному

• аутосомно-рецессивному

  Комментарии: Нейродегенерация с накоплением железа является генетически гетерогенным состоянием, однако среди описанных 9 форм 6 из них наследуется аутосомно-рецессивно (АР), 1 – аутосомно-доминантно (АД), 1 – Х-сцепленно доминантно, а при 1 – описаны как АР, так и АД тип наследования.
  
  {nbsp}
  
  https://omim.org/phenotypicSeries/PS234200
  
  Е.Ю. Захарова, Г.Е. Руденская. Новая форма наследственной нейродегенерации с накоплением железа в мозге: клинические и молекулярно-генетические характеристики. - Журнал неврологии и психиатрии, 1, 2014, стр. 4-12
  
  https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2014/1/downloads/ru/031997-7298201411
  
  Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова. Наследственные нейродегенерации с накоплением железа в мозге. – Ж. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - Т.7, №4, 2013, стр. 51-59
  
  https://cyberleninka.ru/article/n/nasledstvennye-neyrodegeneratsii-s-nakopleniem-zheleza-v-mozge/viewer