Генетика - кейс 86 — задача № 86

Правильные ответы: проведение исследования уровня активности ММ креатинфосфокиназы; проведение игольчатой электронейромиографии

• проведение исследования уровня активности ММ креатинфосфокиназы

  Комментарии: Креатинфосфокиназа (КФК) - фермент, содержащийся в основном в скелетных и сердечной мышце. При нарушении целостности мышечной мембраны мышечная фракция КФК (КФК-ММ), свидетельствуя о некрозе мышечной ткани (рабдомиолиза). Уровень КФК-ММ, как правило, коррелирует со степенью активности процесса. На поздних стадиях заболевания активность КФК в крови снижается. При миопатиях с незначительной спонтанной активностью (структурные, митохондриальные, эндокринные миопатии) КФК может оставаться остается в пределах нормы.
  
  Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-4143-5. с.1381
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-8
  
  Комментарии: Креатинфосфокиназа – фермент, который присутствует в организме в виде трех изомеров. ММ-изомер содержится в скелетной мускулатуре и миокарде, МВ –главным образом в миокарде, ВВ – в тканях головного мозга, В крови человека основном обнаруживается ММ-изомер. При заболеваниях, характеризующихся первичным поражении мышечного волокна отмечается увеличение активности фермента в крови. При прогрессирующих мышечных дистрофиях уровень активности фермента может увеличиваться в несколько раз по сравнению с нормой. При других первично-мышечных заболевания, таких как врожденные миопатии, миотонии и миастении может определяться не резко выраженное повышение активности фермента или регистрироваться ее нормальное значение.

• проведение игольчатой электронейромиографии

  Коментарий: Игольчатая ЭМГ - один из важных методов оценки состояния мышц при ПМД. Она позволяет выявить первично-мышечный тип изменений и спонтанную активность, коррелирующую со степенью прогрессирования мышечной дистрофии.
  
  Неврология. Национальное руководство. Том 1. Под ред. Гусева Е.И., Коновалова А.Н., Скворцовой В.И., Гехт А.Б. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 с.1380
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-8
  
  Комментарий: электронейромиографическое исследование — основной электрофизиологический метод, используемый в диагностике наследственных заболеваний, сопровождающихся мышечной гипотонией, направленный на определение уровня поражения рефлекторной дуги и отнесения заболевания к определенной группе нервно-мышечных болезней. Анализ результатов электронейромиографического исследования позволяет установить причину появления мышечной гипотонии и обнаружить наличие миотонических разрядов.

Правильный ответ: дистрофическая миотония 1 типа (OMIM:* 160900)

• дистрофическая миотония 1 типа (OMIM:* 160900)

  Этот диагноз предполагается в связи с наличием у пациентки симптомов вялого пареза в дистальных группах мышц верхних и нижних конечностей, кистевых миотонических феноменов, миотонических спазмов в различных группах мышц, катаракты и расстройств менструального цикла, а также миотонических разрядов на электромиограмме.
  
  Комментарий: Миотонии - группа наследственных заболеваний, проявляющихся замедленным расслаблением мышц и относящихся к каналопатиям (заболеваниям, связанным с патологией ионных каналов). Типичные признаки миотоний - миотонические феномены и миотонические разряды, выявляемые при клиническом обследовании и игольчатой ЭМГ соответственно.
  
  Неврология: национальное руководство / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-4143-5. с.1436.
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-8
  
  Комментарии: Миотонические феномены возникают при нескольких нозологических формах наследственных заболеваний. В зависимости от наличия или отсутствия сочетания этих феноменов с мышечной гипотонией и гипотрофией различных мышечных групп, выделяют дистрофические и недистрофические миотонии. Наличие у больной миотонических феноменов в сочетании с симптомами миопатии позволяет предполагать наличие у нее заболевание из группы дистрофических миотоний. Идентифицировано два генетических варианта дистрофических миотоний-1 и 2 типов. При первом типе миотонические феномены сопровождаются слабостью и гипотоний мышц дистальных отделов конечностей и лица, возникновением катаракты, эндокринных расстройств, и потерей волос. При втором типе дистрофических миотоний характерна слабость и гипотрофия мышц тазового и плечевого пояса, в то время как слабость лицевой мускулатуры в большинстве случаев отсутствует или выражена не резко. Характерным симптомом миотонической дистрофии 2 типа являются выраженные миалгии, которые могут быть первыми симптомами заболевания, при этом миотонические феномены выражены не резко.

Правильный ответ: ДНК диагностику на основании использования трехпраймерной ПЦР с целью определения увеличения числа CTG повторов выше критического уровня в 3 нетранслируемой области гена _DMPK_

• ДНК диагностику на основании использования трехпраймерной ПЦР с целью определения увеличения числа CTG повторов выше критического уровня в 3 нетранслируемой области гена _DMPK_

  Комментарий: ДНК-диагностика ДМ основана на выявлении повышенного количества CTG-повторов в гене _DMPK_ при дистрофической миотонии 1-го типа.
  
  Неврология: национальное руководство / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцовой. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. (Серия "Национальные руководства"). - ISBN 978-5-9704-4143-5. с.1441
  
  https://www.neurology.ru/monografii-rukovodstva-i-metodicheskie-rekomendacii-monografii-uchebniki-uchebnye-posobiya-8
  
  Комментарий: Дистрофическая миотония 1 типа, наличие которой предполагается у пациентки, относится к группе заболеваний, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов. Молекулярно-генетическая диагностика этой группы заболеваний основана на анализе количества этих повторов в отдельных генах и не выявляется при проведении секвенирования экзома.

Правильный ответ: 38-49

• 38-49

  https://omim.org/entry/160900?search=myotonia%20dystro&highlight=%28myotonia%7Cmyotonic%29%20dystro

Правильный ответ: провести ДНК диагностику на основании использования трехпраймерной ПЦР с целью определения увеличения числа CTG повторов выше критического уровня в 3 нетранслируемой области гена _DMPK_

• провести ДНК диагностику на основании использования трехпраймерной ПЦР с целью определения увеличения числа CTG повторов выше критического уровня в 3 нетранслируемой области гена _DMPK_

  Комментарий: Определение увеличение числа нуклеотидных повторов может быть проведено на доклинической стадии, а также при наличии не полной пенетрантности гена, характеризующейся отсутствием клинических проявлений. Наличие экспансии тринуклеотидных повторов может иметь значение при проведении медико-генетического консультирования, направленного на расчет риска рождения ребенка с миотонической дистрофией 1 типа и планирования профилактических мероприятий, направленных на предотвращение рождения больного ребенка.
  
  Несмотря на то, что мужчина не предъявляет жалоб на наличие мышечной слабости и миотонических спазмов проведение анализа на наличие экспансии тринуклеотидных повторов в гене _DMPK_ целесообразно. Это обусловлено существованием клинического полиморфизма заболевания, характеризующееся, как бессимптомным носительством, так и выраженными клиническими проявлениями заболевания. Целесообразность проведения исследования определяется отсутствием точно установленного генетического статуса матери сибсов, которая предъявляла жалобы на повышенную мышечную утомляемость и имела признаки нарушение ритма сердца на ЭКГ. Такие симптомы могут быть как у носителей полной мутации в гене _DMPK_, так и у носителей премутации в этом гене, при котором количество тринуклеотидных повторов в гене превышает популяционный уровень, но не достигает значений, достаточных для возникновения выраженных клинических проявлений заболевания. Известно, что аллель с наличием премутации является нестабильным, особенно в женском мейозе. Таким образом, мать могла быть носительницей как премутации, так и мутации в гене _DMPK_, которую мог унаследовать брат консультирующейся. Отсутствие у него клинических проявлений заболевания в 20-летнем возрасте не является достаточным основанием для исключения диагноза, так как заболевание имеет широко варьирующий возраст манифестации.
  
  Генетика. Учебник для вузов/ Под редакцией академика РАМН В.И. Иванова М:ИКЦ «Академкнига» 2006, 638 с. с ил. с.498
  
  http://chembaby.com/wp-content/uploads/2015/12/Genetika_Ivanov.pdf

Правильный ответ: Дистрофическая миотония 1 типа (OMIM:* 160900)

• Дистрофическая миотония 1 типа (OMIM:* 160900)

  Комментарий: Клинические проявления, данные электромиографического обследования и обнаружение увеличения количества CTG повторов в одном аллеле гена _DMPK_ характерны для дистрофической миотонии 1 типа,(OMIM:* 160900)
  
  https://omim.org/entry/160900?search=myotonic&highlight=%28myotonia%7Cmyotonic%29

Правильный ответ: аутосомно-доминантно

• аутосомно-доминантно

  https://omim.org/entry/160900?search=myotonic&highlight=%28myotonia%7Cmyotonic%29

Правильный ответ: 50%

• 50%

  Комментарий:Генетический риск определяется путем расчетов, основанных на генетических закономерностях. Возможность рассчитать риск зависит от точности диагноза и полноты генетических данных.
  
  Когда генотипы консультирующих известны и известен тип наследования оценка риска проводится в соответствии с простым менделевским расщеплением. При аутосомно-доминантном типе наследования риск возникновения заболевания у детей больного составляет 50%
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с. 785

Правильный ответ: симптоматическое

• симптоматическое

  Для данного генетического варианта заболевания используются только лекарственные препараты, направленные на уменьшение выраженности клинических симптомов миотонии и мышечной слабости.
  
  Комментарий: Симптоматическое лечение используется при всех наследственных заболеваниях, независимо от уровня знаний об их патогенезе и этиологии. Оно направлено на коррекцию патологических симптомов и, не воздействуя на причину болезни, приводит к облегчению состояния больного, предотвращая осложнения и снижению темпа прогрессирования заболевания.
  
  Генетика. Учебник для вузов/ Под редакцией академика РАМН В.И. Иванова М:ИКЦ «Академкнига» 2006, 638 с. с ил. с 592
  
  http://chembaby.com/wp-%20content/uploads/2015/12/Genetika_Ivanov.pdf

Правильный ответ: не назначает

• не назначает

  Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому не относится симптоматическая терапия, используемая при лечении дистрофических миотоний (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н)
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf

Правильные ответы: офтальмолога; невролога

• офтальмолога

  Комментарии: Наблюдение офтальмолога необходимо в связи с наличием у больных дистрофической миотонии катаракты.
  
  Комментарии: Согласно приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 5 июня 2017 № 470н врач этой специальности имеет трудовую функцию - проведение обследования пациентов в целях выявления заболеваний и/или состояний глаза, его придаточного аппарата и орбиты, установления диагноза и назначения лечения пациентам с заболеваниями глаза, и/или его придаточного аппарата.
  
  https://ppt.ru/docs/profstandarts/view/1121

• невролога

  Согласно п.3.1.2 профессионального стандарта "Врач-невролог", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при заболеваниях нервной системы.
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильные ответы: не созданы; разрабатываются подходы к генотерапевтической коррекции только за пределами Российской Федерации

• не созданы

  К настоящему моменту не созданы генотерапевтические препараты для лечения дистрофических миотоний которые могут быть использованы в клинической практике

• разрабатываются подходы к генотерапевтической коррекции только за пределами Российской Федерации

  Комментарии: В экспериментальных исследованиях, в том числе с использованием лабораторных животных показана возможность создания генотерапевтических препаратов, основанных на использовании технологии антисмысловых нуклеотидов. Антисмысловые нуклеотиды являются короткими синтетическими аналогами природных нуклеиновых кислот, предназначенными для специфического связывания с пре-мРНК с помощью гибридизации. Когда мишени AСO содержат сайты сплайсинга или элементы регулятора сплайсинга они могут влиять на сплайсинг пре-мРНК.
  
  Thornton CA, Wang E, Carrell EM. Myotonic dystrophy: approach to therapy.Curr Opin Genet Dev. 2017 Jun;44:135-140. doi: 10.1016/j.gde.2017.03.007