Генетика - кейс 70 — задача № 70

Правильные ответы: спектра аминокислот мочи методом хроматографии; спектра аминокислот

• спектра аминокислот мочи методом хроматографии

  Комментарии: Рекомендуется исследование содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена и до начала лечения
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)
  
  Комментарии: При подозрении на лейциноз показано определение почечной экскреции органических кислот - 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.
  
  (2)

• спектра аминокислот

  Комментарии: Рекомендуется исследование содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена и до начала лечения
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей». 2016г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Показано определение уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчетом соотношения лейцин/аланин
  
  (2)

Правильный ответ: Болезнь «кленового сиропа» (Лейциноз). (МКБ 10: Е71.1)

• Болезнь «кленового сиропа» (Лейциноз). (МКБ 10: Е71.1)

  Комментарии: Диагностика болезни кленового сиропа основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови с подсчетом соотношения лейцин/аланин, определении почечной экскреции органических кислот - 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)

Правильный ответ: проведение секвенирования методом NGS по панели генов, включающих в себя гены _BCKDHA_ (OMIM:* 608348), _BCKDHB_ (OMIM:* 248611), _DBT_ (OMIM:* 248610), _DLD_ (OMIM:* 246900)

• проведение секвенирования методом NGS по панели генов, включающих в себя гены _BCKDHA_ (OMIM:* 608348), _BCKDHB_ (OMIM:* 248611), _DBT_ (OMIM:* 248610), _DLD_ (OMIM:* 246900)

  Комментарии: Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутаций в генах _BCKDHA_(OMIM:* 608348), _BCKDHB_ (OMIM:* 248611), _DBT_ (OMIM:* 248610), _DLD_ (OMIM:* 246900)
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)

Правильные ответы: подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пробанда методом секвенирования по Cенгеру; обследовать биологических родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленной мутации

• подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пробанда методом секвенирования по Cенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA¬анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14–статья

• обследовать биологических родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленной мутации

  Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA¬анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс- положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15–статья

Правильный ответ: болезнь «кленового сиропа» (Лейциноз) типа Ib (OMIM:*
248600)

• болезнь «кленового сиропа» (Лейциноз) типа Ib (OMIM:*
  248600)

  Диагноз установлен на основании клинической картины, повышения уровня биохимических маркеров, а также результатов молекулярно-генетических методов исследования.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  В случае аутосомно-рецессивных заболеваний, рекуррентный риск составляет 25%.
  
  Комментарии: Заболевание вызвано дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) лейцина, изолейцина и валина. Этот мультиферментный комплекс имеет сложное строение и состоит из 4 белковых соединений: Е1 (- и -субъединицы), Е2 и Е3. Коферментом Е1 -субъединицы служит тиамин пирофосфат. Установлена локализация генов, кодирующих отдельные компоненты данного энзимного комплекса: Е1 -субъединицы (ген _BCKDHA_) - 19q13.1-q13.2; Е1 -субъединицы (ген _BCKDHB_) - 6p22-p21; Е2-протеина (ген _DBT_) - 1p31; Е3-протеина (ген _DLD_) - 7q31-q32. Тип наследования заболевания – аутосомно-рецессивный.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)
  
  Комментарии: Медико-генетический риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%.
  
  (2)
  
  При аутосомно-рецессивном заболевании родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

• возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

  Комментарии: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику, включая молекулярно-генетическое исследование биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена или определения органических кислот в амниотической жидкости.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)

Правильный ответ: диетотерапии с ограничением белка

• диетотерапии с ограничением белка

  Комментарии: Лечебные мероприятия направлены на быстрое прекращение накопления и усиление выведения из организма разветвленно-цепочечных аминокислот (в первую очередь, лейцина) и их токсичных производных.
  
  Рекомендуется специализированная диетотерапия после подтверждения диагноза.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)

Правильный ответ: после взятия анализов, не дожидаясь их результатов

• после взятия анализов, не дожидаясь их результатов

  Комментарии: Рекомендуется диетическое лечение, которое начинают при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)
  
  Комментарии: До получения результатов, подтверждающих метаболическоезаболевание, следует ограничить поступление белка: для детей первого полугодия жизни допустимо только грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев – исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона.
  
  (2)

Правильный ответ: лейцин, изолейцин, валин

• лейцин, изолейцин, валин

  Комментарии: обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)

Правильный ответ: левокарнитин

• левокарнитин

  Комментарии: Рекомендуется назначение левокарнитина всем больным с лейцинозом.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)
  
  Комментарии: левокарнитин назначаетсяс целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвленной цепью больным на длительный срок (3-6 мес.) в зависимости от возраста назначают левокарнитин из расчета 50-75 мг/кг/сут (в 2-3 приема в течение суток).
  
  (2)

Правильный ответ: пробное лечение тиамином

• пробное лечение тиамином

  Комментарии: Для диагностики тиамин-зависимой формы заболевания проводят пробное лечение тиамином, который назначается в дозе 10 мг/кг/сут сроком на 2 недели. Нормализация уровня разветвленно-цепочечных аминокислот и их метаболитов в крови и моче дает основание для подтверждения тиамин-зависимой формы лейциноза. В дальнейшем дети продолжают получать тиамин в дозе 50-300 мг/сут.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь «кленового сиропа у детей»
  
  (1)