Генетика - кейс 119 — задача № 119

Правильный ответ: биохимический анализ суточной мочи

• биохимический анализ суточной мочи

  Измерение уровня белка в биохимическом анализе суточной мочи (микроальбуминурии/ протеинурии), а также проведение оценки уровня расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) всем пациентам для выявления начальной стадии поражения почек.
  
  Комментарии: Поражение почек часто дебютирует микроальбуминурией, трансформирующейся в протеинурию на втором и третьем десятилетиях жизни, что, как и при диабетической нефропатии, считается признаком прогрессирования поражения почек при БФ. С возрастом уровень протеинурии нарастает.
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53 (стр. 15)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильные ответы: количественное определение лизосфинголипидов методом тандемной масс спектрометрии; определение активности альфа-галактозидазы (АГАЛ) в крови

• количественное определение лизосфинголипидов методом тандемной масс спектрометрии

  Пациентам с прогрессирующим характером течения заболевания, мультисистемностью поражения, с вовлечением в патологический процесс почек и/или сердца, нервной системы необходимо исключение лизосомных болезней накопления, таких как болезнь Фабри.
  
  Комментарии: С помощью тандемной масс-спектрометрии (ТМС) определяют концентрации лизосфинголипидов. При данном заболевании концентрации лизоглоботриазилсфингозина (LysoGb3) повышаются в несколько раз по сравнению с нормой. Количественное определение этого биомаркера позволяет выявлять не только мужчин, но и женщин с БФ, что полезно для уточнения клинического статуса женщин - гетерозигот, а также для разрешения трудных диагностических случаев.
  
  Polo, G., Burlina, A., Ranieri, E., et al. Plasma and dried blood spot lysosphingolipids for the diagnosis of different sphingolipidoses: a comparative study. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 2019;57(12), pp. 1863-1874.
  
  Sakuraba H, Togawa T, Tsukimura T et al., Plasma lyso-Gb3: a biomarker for monitoring Fabry patients during enzyme replacement therapy. Clin Exp Nephrol. 2018;22(4):843-849.

• определение активности альфа-галактозидазы (АГАЛ) в крови

  Пациентам с прогрессирующим характером течения заболевания, мультисистемностью поражения, с вовлечением в патологический процесс почек и/или сердца, нервной системы необходим исключение лизосомных болезней накопления. Поскольку болезнь Фабри чаще манифестирует у мужчин, то необходимо всем пациентам, имеющим в родословной родственников, страдающих гипертрофической кардиомиопатией, хронической болезнью почек, требующей гемодиализа проведение скрининговых биохимических тестов.
  
  Комментарии: Снижения активности α-галактозидазы в плазме или лейкоцитах является ключевым методом, который необходимо использовать для подтверждения клинического диагноза и окончательной диагностики БФ у пациентов мужского пола. Определение активности α-галактозидазы в плазме иногда может давать ложный результат и всегда должно сопровождаться определением активности энзима в лейкоцитах. У пациентов женского пола, как у девочек, так и у женщин, снижение активности энзима может не выходить за пределы нормальных значений.
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53 (стр. 25)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильный ответ: болезнь Фабри

• болезнь Фабри

  Сочетание таких клинических проявлений у мальчиков и подростков как: акропарастезии, ангиокератома, протеинурия, а также наличие в родословной родственников по материнской линии, страдающих хронической болезнью почек, позволяет с высокой вероятностью заподозрить болезнь Фабри. Снижение активности фермента альфа галактозидазы в крови и резкое повышение лизоглоботриазилсфингозина (LysoGb3) позволяет на биохимическом уровне подтвердить клинический диагноз.
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильный ответ: _GLA_ (OMIM:* 300644)

• _GLA_ (OMIM:* 300644)

  Пациенту с клинико-лабораторными данными болезни Фабри показано проведение молекулярно-генетического исследования: поиска мутаций в гене _GLA_
  
  Комментарии: Прямой молекулярный анализ и характеристика мутации не вызывают затруднений, учитывая малый размер гена _GLA_.
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53 (стр. 26)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильный ответ: обследовать биологических родителей (мать) пациента на наличие выявленных мутаций

• обследовать биологических родителей (мать) пациента на наличие выявленных мутаций

  Обследование родителей пациента необходимо проводить, чтобы установить наследование данной мутации в семье.
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сенгеру для вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15

Правильный ответ: Болезнь Фабри, классическая форма

• Болезнь Фабри, классическая форма

  Диагноз болезни Фабри, устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов биохимических и молекулярно-генетического анализа
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с. 9-53
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551
  
  Руденская Г. Е., Наследственные нейрометаболические болезни юношеского и взрослого возраста [Электронный ресурс] / Г. Е. Руденская, Е. Ю. Захарова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 392 с. (Серия "Библиотека врача-специалиста") - ISBN 978-5-9704-4409-2 –
  
  Режим доступа:
  
  https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970444092.html

Правильный ответ: X-сцепленный

• X-сцепленный

  Диагноз болезни Фабри, устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов биохимических и молекулярно-генетического анализа
  
  Комментарий: Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни. В отличии от других Х-сцепленных рецессивных заболеваний было показано, что у части гетерозиготных женщины с мутацией гена _GLA_ развиваются тяжелые проявления БФ, требующие медицинской помощи и вмешательства.
  
  Руденская Г. Е., Наследственные нейрометаболические болезни юношеского и взрослого возраста [Электронный ресурс] / Г. Е. Руденская, Е. Ю. Захарова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 392 с. (Серия "Библиотека врача-специалиста") - ISBN 978-5-9704-4409-2
  
  Режим доступа:
  
  https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970444092.html
  
  Desnick RJ, Brady R, Barranger J et al., Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy.
  
  Ann Intern Med. 2003;138(4):338-46
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильный ответ: составляет 50% для мальчиков

• составляет 50% для мальчиков

  Женщина является вероятной носительницей, т.к. имеет больного сына и, возможно её брат, умерший от почечной недостаточности, также страдал этим же заболеванием
  
  Повторный риск рождения больного сына у женщины носительницы мутантного аллеля Х-сцепленного заболевания составляет 50%.
  
  У женщины-носительницы рецессивной мутации в Х-хромосоме риск рождения больного мальчика составляет 50%, риск рождения девочки-носительницы мутации – 50%.
  
  Однако при Х-сцепленных доминантных заболеваниях риск развития симптомов болезни у девочек оценить не представляется возможным
  
  Комментарий: Можно выделить три механизма передачи матерью мутантного гена, локализованного в Х-хромосоме своим сыновьям:
  
  1)Гетерозиготное носительство мутации в каждой клетке организма
  
  ……………………..
  
  Ещё одна особенность Х-сцепленных доминантных болезней заключается в различной тяжести клинической картины у больных женского и мужского пола. …………. У гетерозиготных по мутации женщин часто обнаруживается неполная пенетрантность и умеренно выраженная эксперссивность патологического гена. Довольно распространено среди них бессимптомное носительство, что может быть объяснено корригирующим эффектом генов интактной Х-хромосомы.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 469, стр. 475-476
  
  Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни. В отличии от других Х-сцепленных рецессивных заболеваний было показано, что у части гетерозиготных женщины с мутацией гена _GLA_ развиваются тяжелые проявления БФ, требующие медицинской помощи и вмешательства.
  
  Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, не до конца известен. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток.
  
  Комментарий: Традиционно считалось, что у гетерозигот не развиваются симптомы заболевания, и гетерозиготных женщин ошибочно описывали как «носителей дефектного гена», в той или иной степени защищенных от развития заболевания. Однако растущее число публикаций и эволюция знаний о естественном течении заболевания указывают на то, что термин «сцепленное с Х-хромосомой рецессивное наследование», вероятно, может быть упразднен с описанием БФ просто как «сцепленного с Х-хромосомой наследования»
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53 (стр. 23)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильный ответ: пренатальная диагностика возможна для любой последующей беременности

• пренатальная диагностика возможна для любой последующей беременности

  Пренатальная диагностика возможна для любой последующей беременности в семьях, отягощенных случаем рождения ребенка с болезнью Фабри
  
  Комментарий: Биохимическая или молекулярная пренатальная диагностика БФ технически осуществима путем установления активности α-галактозидазы А напрямую и/или в культивированных ворсинах хориона на 10-й неделе беременности, или в культивированных амниотических клетках примерно на 14-й неделе соответственно. В ряде случаев выполняется определение пола плода при анализе материнской крови на 9–11-й неделях беременности.
  
  Пренатальной диагностике должно предшествовать генетическое консультирование с целью обсуждения альтернативы и рисков, учитывая, что внутрисемейная вариация фенотипов, а также существование атипичных вариантов с поздним началом и появившаяся возможность специфической терапии осложняют генетическое консультирование и пренатальную диагностику.
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с. 9-53 (стр. 28)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551

Правильный ответ: терапия препаратом Фабразим

• терапия препаратом Фабразим

  Патогенетическим лечением данного заболевания является назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ)
  
  Комментарии:женщинам с БФ начинать ФЗТ при наличии определенных клинических проявлений
  
  Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in female patients with Fabry disease - A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet Metab. 2018; 126(3):224-235.
  
  Lenders M, Hennermann JB, Kurschat C, et al. Multicenter Female Fabry Study (MFFS) - clinical survey on current treatment of females with Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):88. Published 2016 Jun 29. doi:10.1186/s13023-016-0473-4
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4928260/

Правильный ответ: внутривенно

• внутривенно

  Комментарии: Агалсидазу альфа вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг один раз в две недели, агалсидазу бета – внутривенно в дозе 1,0 мг/кг один раз в две недели.
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53 (стр. 31-32)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551
  
  Laney DA, Bennett RL, Clarke V et al., Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22(5):555-64.
  
  Desnick RJ, Brady R, Barranger J et al., Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-46.

Правильный ответ: показана

• показана

  Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами, но и назначение симптоматической терапии, позволяющий снизить болевой синдром, стабилизировать состояние сердечно-сосудистой системы и нефрологические осложнения
  
  Комментарии: Поддерживающее лечение очень важно. Эффективная терапия БФ требует мультидисциплинарного подхода. Коррекция симптомов БФ может включать изменение образа жизни и профилактическую лекарственную терапию
  
  Д.П. Гермэйн «Болезнь Фабри» Нефрология. 2012. Том 16. №3 (выпуск 1), с.9-53 (стр. 28)
  
  https://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/595/551
  
  Politei J.M., Bouhassira D., Germain D.P., et al. Pain in Fabry disease: practical recommendations for diagnosis and treatment. CNS Neuroscience and therapeutics 2016; 22: 568-576