Генетика - кейс 84 — задача № 84

Правильный ответ: Муковисцидоз, смешанная форма

• Муковисцидоз, смешанная форма

  У ребенка имеет место кишечный синдром, отставание физического развития, респираторный синдром, затяжная неонатальная желтуха в анамнезе. Кроме того, не проводился скрининг новорожденных
  
  Комментарии: Таблица 5. Клинические проявления, требующие дифференциального диагноза с МВ
  
  a| Возраст a| Симптомы и синдромы
  
  a| Грудной a| Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка
  
  Рецидивирующая или хроническая пневмония
  
  Отставание в физическом развитии
  
  Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул
  
  Хроническая диарея
  
  Выпадение прямой кишки
  
  Затяжная неонатальная желтуха
  
  Соленый вкус кожи
  
  Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде
  
  Хроническая гипоэлектролитемия
  
  Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями
  
  Гипопротеинемия / отеки
  
  {nbsp}
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)

Правильный ответ: внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы

• внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы

  Муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (в МКБ-10 – E84.8. Кистозный фиброз с другими проявлениями). Соответствует классическому муковисцидозу с панкреатической недостаточностью с осложнениями и без них. В классификации муковисцидоза Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000) соответствует смешанной форме заболевания.
  
  Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., (Классификация муковисцидоза, стр. 10).
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильные ответы: потовая проба; копрограмма

• потовая проба

  Комментарии: Потовая проба – «золотой стандарт» диагностики муковисцидоза. Входит в диагностические критерии заболевания.
  
  В качестве нормальных показателей рекомендуется учитывать уровни хлоридов (проба по Гибсону-Куку) не превышающие <30 ммоль/л и показатели проводимости <50 ммоль/л. Положительным в отношении муковисцидоза является уровень хлоридов >60 ммоль/л и проводимость пота >80 ммоль/л.
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., стр 17.
  
  (1)
  
  Комментарии:
  
  Схема 1. Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013
  
  [cols="50%"]
  
  a| Положительная потовая проба
  
  и/или
  
  две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2, http://www.cftr2.org)
  
  a| и
  
  a| Неонатальная гипертрипсиногенемия
  
  Или
  
  Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия
  
  {nbsp}
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., стр.15.
  
  (2)
  
  Комментарии: Классический метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959г.) является «золотым стандартом диагностики», проводится троекратно. Пограничные значения хлора 40-59 ммоль/л, патология 60 ммоль/л и выше (при навеске пота не менее 100 мг) [1,2,3,7].
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (3)
  
  Комментарии: При определении проводимости положительным результатом для муковисцидоза считается показатель: выше 80 ммоль/л; пограничным значением: 50-80 ммоль/л; нормальным – до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.
  
  (4)

• копрограмма

  Синдром нарушенного кишечного переваривания и всасывания при муковисцидозе проявляется стеатореей первого типа – обнаружением нейтрального жира в кале
  
  Комментарии:
  
  Рекомендуется проведение лабораторных тестов для определения степени панкреатической недостаточности (копрология - определение нейтрального жира в кале, эластаза кала) [1].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств А)
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)

Правильный ответ: рентгенография органов грудной полости

• рентгенография органов грудной полости

  Комментарий:Традиционная рентгенография органов грудной клетки – это первичный метод лучевого исследования, позволяющий выявить изменения, характерные для муковисцидоза, оценить распространенность процесса и провести не только качественную, но и количественную оценку степени тяжести заболевания
  
  Капранов Н.И., Рачинский C.B. Муковисцидоз. // М.:Медицина. 1995. -188с.
  
  Комментарий:Рентгенография органов грудной клетки может выявить такие признаки как деформация и усиление легочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальную инфильтрацию, ателектазы, бронхоэктазы, буллы, однако данный метод все же недостаточно информативен при муковисцидозе.
  
  В настоящее время компьютерная томография является основным методом диагностики изменений в легких при МВ.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (1)
  
  (2)
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» (2-й выпуск).
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2019 год, стр. 256
  
  (3)

Правильный ответ: всем пациентам с муковисцидозом

• всем пациентам с муковисцидозом

  Комментарий: Хроническая инфекция нижних дыхательных путей является ведущим фактором, определяющим тяжесть клинического течения и прогноз муковисцидоза (МВ). При изучении микрофлоры дыхательных путей различных возрастных групп детей, больных МВ, исследователями различных стран установлено, что основными возбудителями инфекции легких у больных МВ, являются Р. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов (4. Микробиология и эпидемиология хронической респираторной инфекции при муковисцидозе, стр. 47)
  
  (1)
  
  Комментарий:
  
  Рекомендуется микробиологическое исследование мокроты (индуцированной мокроты, трахеального аспирата) для идентификации патогена (патогенов) и определения чувствительности выделенной микрофлоры [1,7].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств А)
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (2)

Правильный ответ: обследование родителей на гетерозиготное носительство мутаций, выявленных у ребёнка методом секвенирования по Сенгеру

• обследование родителей на гетерозиготное носительство мутаций, выявленных у ребёнка методом секвенирования по Сенгеру

  Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных мутаций в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  Муковисцидоз (Cystic fibrosis, OMIM:* 219700) – аутосомно-рецессивное заболевание. Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются при наличии двух мутантных аллелей – в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
  
  Родители больных детей являются здоровыми гетерозиготными носителями (что и можно подтвердить ДНК-анализом).
  
  Комментарий: Так как АР-заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии, предполагается, что родители больных детей – здоровые гетерозиготы. Риск рождения больного ребёнка в браке двух гетерозигот составляет 25%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [Генетический риск при заболеваниях с АР-типом наследования, стр. 586, 587].
  
  Комментарий: При диагностике МВ должны быть обследованы сибсы больного, независимо от результатов неонатального скрининга. Семье необходимо предложить консультацию генетика для получения информации о типе наследования заболевания и возможностях последующего планирования деторождения (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»).
  
  ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2017 (III. Диагностика среди родственников больных, IV. Пренатальная диагностика. стр. 23)
  
  (1)

Правильный ответ: исследование разности кишечных/назальных потенциалов

• исследование разности кишечных/назальных потенциалов

  При постановке диагноза должны браться в расчет клинические проявления заболевания и дополняться оценкой функции белка CFTR (потовый тест, разность назальных потенциалов или биоптатов прямой кишки) и результатами генетического анализа [2, 7, 14].
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» (2-й выпуск).
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2019 год, стр. 36
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/2019/konsensus-2019-bez-rentgenogramm.pdf[(1)
  
  В качестве дополнительного теста может быть рекомендовано проведение исследования разности назальных потенциалов.
  
  Комментарии:в норме пределы разности потенциалов колеблются от -5mVдо -40mV; у больных муковисцидозом эти пределы составляют от -40mVдо - 90mV[1,7].
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей.
  
  (2)
  
  Комментарии:При МВ, эпителий является местом, где реализуются процессы нарушения ионного транспорта. За счет отсутствия или снижения ц-АМФ-зависимой секреции ионов хлора Cl- и гиперабсорбции ионов Na+ формируется трансэпителиальная разность электрических потенциалов, которая является измеряемым параметром.
  
  Биоэлектрический ответ эпителия больных муковисцидозом отражает транспортные нарушения проводимости при использовании стимуляторов каналов эпителия
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г.
  
  (3)

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Муковисцидоз (Cystic fibrosis, OMIM:* 219700) – аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется при наличии двух мутантных аллелей – в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
  
  Родители ребёнка являются здоровыми гетерозиготными носителями (что в данном случае подтверждено ДНК-анализом).
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [ Характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования. - стр. 453, стр. 455].
  
  Комментарий: Так как АР-заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии, предполагается, что родители больных детей – здоровые гетерозиготы. Риск рождения больного ребёнка в браке двух гетерозигот составляет 25%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [Генетический риск при заболеваниях с АР-типом наследования, стр. 586, 587].
  
  Комментарий: Кистозный фиброз (Муковисцидоз - МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, ….
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. .
  
  (1)

Правильный ответ: пожизненно

• пожизненно

  У пациента имеет место панкреатическая внешнесекреторная недостаточность (нейтральный жир {plus}{plus}{plus}), стул с жирным блеском, задержка физического развития.
  
  Комментарий: Заместительную терапию микросферическими панкреатическими ферментами рекомендовано назначать всем новорождённым с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию эластазы-1 в кале (<200 мкг/г)
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей
  
  (1)
  
  Комментарий: Хроническая панкреатическая недостаточностьу пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) определяется активностью эластазы-1 в стуле: колебания активности эластазы-1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетельствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы; снижение показателя активности эластазы-1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности.
  
  (2)
  
  Комментарий:С момента введения неонатального скрининга на МВ в России (2006 г.) появилась возможность раннего начала лечения, однако вопрос, когда и кому начинать заместительную терапию панкреатическими ферментами, не всегда ясен. Уровень эластазы-1 в стуле в течение первого года жизни может существенно варьировать и однократного его измерения не всегда достаточно. У пациентов с первоначальным уровнем эластазы ниже 50 мкг/г панкреатическая недостаточность сохраняется пожизненно, однако при первоначальном уровне выше 50 мкг/г у ряда пациентов к возрасту 1 года внешнесекреторная функция может оставаться сохранной.
  
  (3)

Правильный ответ: не назначается

• не назначается

  Комментарии: Диетотерапия составляет важную часть комплексной терапии при муковисцидозе (МВ) [9].
  
  Рекомендуется диету больных МВ максимально приближать к нормальной, богатой белками и калориями, без ограничений в количестве жиров [9].
  
  (Сила рекомендации 2;уровень достоверности доказательств B)
  
  Комментарий:Пациентам с МВ необходима ранняя и «агрессивная» нутритивная терапия. Установлена непосредственная связь между состоянием питания и функцией легких. Существует прямая корреляция между показателем индекса массы тела, функцией легких и продолжительностью жизни.
  
  ………..
  
  Комментарий: Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-200% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% белками и 45-50% - углеводами.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей
  
  (1)
  
  (2)
  
  (общая ссылка на диетотерапию):
  
  (3)

Правильный ответ: плохой прибавке в весе и росте

• плохой прибавке в весе и росте

  Комментарии: Для восстановления адекватной ассимиляции жира следует применять высокоэффективные микросферические панкреатические ферменты. При этом применении в большинстве случаев удаётся компенсировать стеаторею и уменьшить дефицит массы тела.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей
  
  (1)
  
  Комментарии: Оценка эффективности лечения: к клиническим показателям адекватной дозировки панкреатических ферментов следует отнести: улучшение прибавки веса детей, уменьшение объема стула, уменьшение зловонного запаха, исчезновение болей в животе. Лабораторные показатели – уменьшение степени стеатореи.
  
  (2)

Правильный ответ: в настоящий момент не существует

• в настоящий момент не существует

  Надежды, связанные с генотерапией, не оправдались в связи с низким уровнем переноса генной конструкции в эпителиальные клетки, невысоким уровнем и преходящим характером экспрессии гена, развитие иммунного ответа на белок вектора, а также развитие как местных, так и системных воспалительных реакций.
  
  Муковисцидоз. Монография под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М.: 2014, 672 с. (Перспективные направления в терапии болезни легких при муковисцидозе)