Генетика - кейс 48 — задача № 48

Правильные ответы: УЗИ брюшной полости и почек; ЭХО-КГ; биохимический анализ крови

• УЗИ брюшной полости и почек

  Комментарии: У ребёнка с микроаномалиями развития и врождённым пороком сердца подозревается в первую очередь хромосомная патология, которая, как правило, сопровождается не только множественными микроаномалиями, но и множественными пороками развития внутренних органов.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 22, стр. 565, 568). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)

• ЭХО-КГ

  Комментарии: Согласно анамнезу, у ребёнка был обнаружен врождённый порок сердца. Для уточнения типа врождённого порока сердца необходимы данные ЭХО-КГ, проведённого до операции. При некоторых хромосомных нарушениях можно выделить определённый спектр наиболее характерных врождённых пороков сердца.
  
  Ю.М. Белозеров Детская кардиология. - М., - «МЕДпресс-информ», 2004. – 598 с.

• биохимический анализ крови

  Комментарии: Наиболее частыми синдромами сопровождающимися врождёнными пороками сердца являются синдромы Дауна (1:500-700), синдром делеции 22q11.2 (в т.ч. синдром Ди Джорджи) (1:4000) и Вильямса (1:7500 – 10000). Последние два синдрома характеризуются специфическим нарушением обмена кальция: при синдроме Вильямса – гиперкальциемия, при синдроме делеции 22q11.2 (с.Ди Джорджи) – гипокальциемия, что можно использовать в качестве дифференциальной диагностики. Также нарушение обмена кальция в сочетании с микроаномалиями и врождённым пороком сердца является показанием для исключения соответствующего синдрома молекулярно-цитогенетическими методами.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Вильямса, 2017, Эпидемиология, стр. 3
  
  https://med-gen.ru/docs/vilyamsa.pdf
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр. 10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  Комментарии: Популяционная частота: 1:10000
  
  Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. М.:Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. 448 с., 236 ил. - с. 54-55;
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/194050
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/188400

Правильный ответ: Ди Джорджи

• Ди Джорджи

  Комментарии: У обследуемого ребёнка отмечаются микроаномалии развития в сочетании сложным врождённым пороком сердца, гипокальциемией, а также частые инфекции на первом году жизни (что может свидетельствовать об иммунологической недостаточности), что представляет собой симптомокомплекс характерный для синдрома делеции 22q11.2, а учитывая выраженность иммунологической недостаточности – синдрома Ди Джорджи. Причём эти симптомы, согласно алгоритму Monteiro et al. в 2013 г., относятся к 1-ым двум группам признаков.
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/347/2015_4_4356.pdf
  
  2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945.
  
  3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: микроделеционным синдромом

• микроделеционным синдромом

  Причиной синдрома Ди Джорджи являются делеции длинного плеча 22-й хромосомы — del 22q11.2 в гетерозиготном состоянии.
  
  https://omim.org/entry/188400
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: 22q11.2

• 22q11.2

  Основной причиной синдрома Ди Джорджи является гетерозиготная делеция от 1,5 до 3 Mb в локусе 22q11.2, который содержит около 40 генов.
  
  https://omim.org/entry/188400
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильные ответы: FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента; MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента

• FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента

  Комментарии:
  
  Так как в данной клинической ситуации определён предварительный диагноз, синдром Ди Джорджи, то наиболее целесобразно провести направленную диагностику на наличие и количество копий локуса 22q11.2 методом FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента или MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов из региона микроделеции с использованием образцов ДНК пациента.
  
  FISH-метод является прямым и позволяет определить наличие или отсутствие делеции у пациента. Он позволяет выявлять около 95% микроделеций 22q11.2.
  
  Хромосомный микроматричный анализ целесообразно использовать в случае отрицательных результатов первых двух исследований и в случае, когда сложно сформулировать предварительный диагноз. Также следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий.
  
  Полноэкзомное секвенирование не является методом выбора для диагностики микроцитогенетических перестроек в связи с ограничениями метода и также буде требовать подтверждения.
  
  Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что недостаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477, 472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)
  
  Статья: Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/347/2015_4_4356.pdf
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.15-16
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

• MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента

  Комментарии:
  
  Так как в данной клинической ситуации определён предварительный диагноз, синдром Ди Джорджи, то наиболее целесобразно провести направленную диагностику на наличие и количество копий локуса 22q11.2 методом FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента или MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов из региона микроделеции с использованием образцов ДНК пациента.
  
  FISH-метод является прямым и позволяет определить наличие или отсутствие делеции у пациента. Он позволяет выявлять около 95% микроделеций 22q11.2.
  
  Хромосомный микроматричный анализ целесообразно использовать в случае отрицательных результатов первых двух исследований и в случае, когда сложно сформулировать предварительный диагноз. Также следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий.
  
  Полноэкзомное секвенирование не является методом выбора для диагностики микроцитогенетических перестроек в связи с ограничениями метода и также буде требовать подтверждения.
  
  Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что недостаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477,. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)
  
  Статья: Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/347/2015_4_4356.pdf
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.15-16
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: необходимо обследовать обоих родителей

• необходимо обследовать обоих родителей

  Необходимо обследование родителей на наличие синдрома делеции 22q11.2, так как в некоторых случаях заболевание имеет минимальные фенотипические проявления; описаны также случаи соматического мозаицизма.
  
  Известно, что в 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей. В случае обнаружения делеции локуса 22q11.2 у одного из родителей риск рождения больного ребёнка составляет 50%.
  
  Также необходимо учитывать, что локус 22q11.2 находится в регионе сегментных дупликаций, в связи с чем необходимо исключить наличие носительства сбалансированной хромосомной перестройки с вовлечением локуса 22q11.2 у родителей ребёнка. В этом случае риск будет зависеть от характера хромосомной перестройки.
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  Статья: Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/347/2015_4_4356.pdf

Правильный ответ: FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках обследуемых

• FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках обследуемых

  Комментарий 1: FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции позволяет не только протестировать обследуемого на наличие исследуемого локуса, но также уточнить его расположение (т.е. исключить вовлечение данного локуса в перестройку, например, инсерцию или траслокацию, что имеет значение для оценки риска рождения больного ребёнка.
  
  Такие методы как _CGH_, секвенирование, количественная ПЦР в режиме реального времени с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции, не предназначены для выявления сбалансированных хромосомных перестроек.
  
  Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что не достаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477, стр. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)

Правильный ответ: повышенный

• повышенный

  Несмотря на то, что синдром Ди Джорджи возникает спорадически более чем в 90% случаев [6, 7, 8], а в 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей, полностью исключить явление гонадного мозаицизма невозможно.
  
  Комментарии: При наличие гонадного мозаицизма у здорового индивидуума с нормальным хромосомным набором в гонадах присутствует клон клеток с хромосомной аберрацией.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К.Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.564
  
  (1)

Правильный ответ: биохимический и ультразвуковой скрининг в первом триместре, инвазивную пренатальную диагностику при наличии маркеров хромосомной патологии плода

• биохимический и ультразвуковой скрининг в первом триместре, инвазивную пренатальную диагностику при наличии маркеров хромосомной патологии плода

  Так как у родителей делеция 22q11.2 не обнаружена, то риск рождения ребёнка с синдромом делеции оценивается как низкий, хотя и выше популяционного, так как нельзя полностью исключить вероятность явления гонадного мозаицизма. Учитывая это, пренатальная диагностика показана только в случае выявления маркёров хромосомной патологии у плода.
  
  Комментарии: Биохимический и ультразвуковой скрининг в I триместре (пренатальный скрининг беременных I триместра), ультразвуковой скрининг во II триместре - являются обязательными для каждой женщины при наступлении беременности.
  
  Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н), п.6, п.7
  
  Комментарии: Клинические показания для цитогенетической пренатальной диагностики (Образцы амниотической жидкости, ворсинчатого хориона, плаценты, пуповинной крови плода)
  
  -- наличие хромосомной аномалии у предыдущего ребенка в семье;
  
  Кузнецова Т.В., Шилова Н.В., Творогова М.Г., Харченко Т.В., Лебедев И.Н., Антоненко В.Г. Практические рекомендации по обеспечению качества и надежности цитогенетических исследований. _Медицинская генетика _2019; 18(5): 3-27 (стр. 23).

Правильный ответ: инвазивную пренатальную диагностику методом хромосомного микроматричного анализа

• инвазивную пренатальную диагностику методом хромосомного микроматричного анализа

  Обнаруженные маркёры хромосомной патологии плода не являются специфическими, в связи с чем наиболее целесообразно провести хромосомный микроматричный анализ, позволяющий проанализировать множество локусов на наличие хромосомного дисбаланса.
  
  Комментарии: одним из преимуществ* *CGH является возможность молекулярного скрининга всего хромосомного набора в течение одной реакции гибридизации. Однако, следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр. 471-472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)

Правильный ответ: родители будущего ребенка

• родители будущего ребенка

  При проведении пренатальной диагностики должны соблюдаться этические принципы, в том числе и принцип автономии (только супруги, а не врачи должны делать выбор в отношении беременности поражённым плодом)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.918
  
  (1)

Правильный ответ: 1:4000

• 1:4000

  Комментарии: Частота встречаемости синдрома делеции 22q11.2 (в т.ч. синдрома Ди Джорджи) варьирует от 1:4000 до 1:6000 новорожденных.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., Эпидемиология, стр. 9
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  Комментарии: Частота синдрома делеции 22q11.2 (в т.ч. синдрома Ди Джорджи) оценивается от 1 из 2000 до 1 из 7000 живых новорождённых.
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/188400