Генетика - кейс 49 — задача № 49

Правильные ответы: сбор личного и семейного анамнезов; оценка критериев генетических рисков

• сбор личного и семейного анамнезов

  Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.
  
  Комментарии:У 3-10 % больных РМЖ развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах _BRCA1_, _BRCA2_, _CHECK_, _NBS1_, _tP53_.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. «Рак молочной железы», 2018
  
  (1)
  
  NCCN Guidelines
  
  Раздел: Breast and/or Ovarian cancer genetic assessments
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

• оценка критериев генетических рисков

  По рекомендациям NCCN риск наследственного РМЖ повышен в следующих случаях:
  
  -- РМЖ у пациентов моложе 50 лет
  
  -- Пациенты с трижды негативным РМЖ < 60 лет
  
  -- Первично-множественный РМЖ
  
  -- Родственники с сочетанием РМЖ и 1 из следующих заболеваний (РМЖ, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, саркома, адренокортикальная карцинома, опухоли мозга, рак желудка, лимфома/лейкемия, эндометриальный рак, рак щитовидной железы)
  
  -- Пациенты с РМЖ и РЯ
  
  -- рак грудной железы у мужчин
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: молекулярно-генетическое тестирование восьми частых мутаций в генах _BRCA1/2_

• молекулярно-генетическое тестирование восьми частых мутаций в генах _BRCA1/2_

  Комментарии:Согласно целому ряду исследований, в России преобладает мутация 5382insC в гене _BRCA1_, она составляет около 70 % всех мутаций в _BRCA1_ при РМЖ. В гене _BRCA1_ часто встречаются мутации 4153delA, Cys61Gly, 185delAG, 2080delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT и мутация 6174delT в гене _BRCA2_.
  
  Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева, И.К. Воротников, С.М.
  
  «Наследственный рак молочной железы: генетическая и клиническая гетерогенность, молекулярная диагностика, хирургическая профилактика в группах риска.» Успехи молекулярной онкологии. 2014. Т. 1. № 2. С. 16-25.
  
  https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23383014
  
  Комментарии:Молекулярно-генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях:
  
  * при отягощенном наследственном анамнезе – наличии РМЖ у 2 и более близких родственников;
  
  * у женщин моложе 50 лет, страдающих РМЖ;
  
  * при первично-множественном РМЖ;
  
  * при тройном негативном фенотипе опухоли;
  
  * при РМЖ у мужчин.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. «Рак молочной железы», 2018
  
  (1)

Правильный ответ: высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов: _BRCA1_, _BRCA2_, _CDH1_, _TP53_, _PTEN_, _PALB2_

• высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов: _BRCA1_, _BRCA2_, _CDH1_, _TP53_, _PTEN_, _PALB2_

  Наиболее информативным методом следующего этапа молекулярной диагностики при раке молочной железы при отсутствие частых мутаций в генах _BRCA1/2_ является высокопроизводительное параллельное секвенирование по панели генов _BRCA1_, _BRCA2_, _CDH1_, _TP53_, _PTEN_, _PALB2_.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: секвенирование 11 экзона гена _BRCA2_ по Сенгеру

• секвенирование 11 экзона гена _BRCA2_ по Сенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA анализ, тестирование членов семьи пациента.
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14
  
  В описываемой клинической ситуации результат секвенирования по Сенгеру будет соответствовать рисунку ниже (BRCA2: NM_000059:exon11:c.5193_5194del:p.H1731fs) (в гене _BRCA2_ обнаружена делеция двух нуклеотидов, приводящая к сдвигу рамки считывания).

Правильный ответ: Наследственного _BRCA2_ -опосредованного рака молочной железы и/или рака яичников

• Наследственного _BRCA2_ -опосредованного рака молочной железы и/или рака яичников

  Выявлена мутация в гене _BRCA2_: NM_000059:exon11:c.5193_5194del:p.H1731fs,
  
  Ген _BRCA2_ (OMIM: * 600185) ассоциирован с синдромом наследственного BRCA2 -опосредованного рака молочной железы и/или рака яичников (OMIM:* 612555).

Правильный ответ: наследственным

• наследственным

  Наличие патогенной мутации в гене _BRCA2_ и семейного анамнеза (рак поджелудочной железы у брата матери пациентки, доброкачественное образование молочной железы у матери пациентки) позволяет отнести заболевание пациентки к наследственным
  
  Комментарии: Под наследственным раком молочной железы (РМЖ) понимаем рак, развившийся у больной:
  
  а) из онкологически отягощённой семьи, относящейся к одному из клинико-генетических синдромов: наследственного РМЖ, наследственного РМЖ/рака яичников (РЯ), Линча II, Ли – Фраумени. или
  
  б) являющейся носителем мутации высокопенетрантного гена (генов), ответственного за развитие РМЖ: _BRCA1_, _BRCA2_, _TP53_, _CHEK2_. Заключение о наследственном характере рака молочной железы даёт сертифицированный специалист по клинической генетике.
  
  Рекомендации РООМ по диагностике и лечению наследственного РМЖ. Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». 2014 г.

Правильный ответ: радикальная мастэтомия

• радикальная мастэтомия

  Комментарии:
  
  Особенностью тактики является возможность проведения одновременных мер по профилактике второго рака. В частности, при планировании хирургического лечения следует иметь ввиду, что, чем больше оставляется железистой ткани, тем больше вероятность развития второй опухоли как в ипсилатеральной, так и в контралатеральной молочной железе. Отказ от органосохраняющей операции в пользу мастэктомии на стороне болезни и выполнение контралатеральной профилактической мастэктомии снижает вероятность развития второго РМЖ на 90–100 % (19-24). Двусторонняя мастэктомия может выполняться как с одномоментной реконструкцией, так и без неё. В первом случае возможно выполнение как коже-сохраняющей мастэктомии (сосково-ареолярный комплекс удаляется), так и подкожной мастэктомии (то есть, с сохранением ареолы и соска, 25). В связи с убедительными доказательствами высокой эффективности профилактической мастэктомии, данный вид операций включён в ряд национальных и международных рекомендаций (26-28). Пациентки, которым не выполнена профилактическая контралатеральная мастэктомия, имеют повышенный риск развития второго РМЖ, в том числе и в относительно ранних возрастных группах, что снижает возможности раннего выявления болезни с помощью маммографического скрининга.
  
  Рекомендации РООМ по диагностике и лечению наследственного РМЖ. Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». 2014 г.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: динамическое наблюдение

• динамическое наблюдение

  Комментарии: Основной целью наблюдения является максимально ранее выявление местных рецидивов и рака контралатеральной молочной железы, так как это обеспечивает возможность радикального лечения.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. «Рак молочной железы», 2018
  
  (1)

Правильный ответ: обследование на наличие выявленной мутации в гене _BRCA2_

• обследование на наличие выявленной мутации в гене _BRCA2_

  Тестирование на наличие мутации показано тем, у кого имеется родственник первой или второй степени родства с установленной мутацией в генах, увеличивающих риск развития рака молочной железы и яичников.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening.
  
  https://www.cancertherapyadvisor.com/home/tools/fact-sheets/gi-cancers-esmo-clinical-practice-guidelines-surveillance-fact-sheet/

Правильный ответ: динамическое наблюдение

• динамическое наблюдение

  Динамическое наблюдение по месту жительства для членов семьи мужского пола включает:
  
  С 35 лет:
  
  -- самостоятельное обследование грудных желез
  
  -- ежегодная консультация уролога, гастроэнтеролога;
  
  -- ежегодная УЗИ/МРТ брюшной полости
  
  -- ежегодная ЭГДС
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение

• рекомендуется динамическое наблюдение

  1.Динамическоенаблюдениепоместужительства:
  
  Для пациентки и членов семьи женского пола:
  
  с 18 лет самостоятельное обследование молочных желез.
  
  с 25 лет:
  
  -- ежегодное УЗИ/ МРТмолочных железы,
  
  -- ежегодное УЗИяичников.
  
  с 35-40 лет:
  
  -- консультация маммолога, гинеколога каждые 6/12 месяцев;
  
  --УЗИ/маммография/МРТ молочной железы;
  
  -- трансвагинальное УЗИ яичников каждые 6 месяцев;
  
  -- определение уровня опухолевого маркера CA-125 в крови каждые 6 месяцев.
  
  -- ежегодная УЗИ/МРТ брюшной полости
  
  -- ежегодная ЭГДС
  
  2.Обсуждение программ профилактики (профилактическая контралатеральная мастэктомия, сальпингоофорэктомия).
  
  3.Диагностика родственников I/II степени родства (брата и сестры матери пробанда, сына брата пробанда).
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Комментарии: Женщинам, относящимся к семьям с перечисленными выше синдромами (п. 1. a), либо являющимся носителями мутации гена, ответственного за развитие РМЖ (п. 1. b), может быть предложена программа профилактического обследования. В возрасте от 25 до 50 лет – УЗИ молочных желёз 1 раз в 6 месяцев, при наличии технической возможности – 1 раз в год МРТ-маммография. После 50 лет – маммография 1 раз в год.
  
  Рекомендации РООМ по диагностике и лечению наследственного РМЖ. Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов». 2014 г.

Правильный ответ: 40 - 90

• 40 - 90

  _BRCA1/2_ патогенные и вероятно патогенные варианты могут иметь высокую пенетрантность. Однако, данный показатель может широко варьировать даже в пределах членов одной семьи, имеющих одинаковый вариант _BRCA1/2_. Риск развития рака молочной железы при наличии патогенного варианта может составлять от 41 до 90% в течение жизни с повышенным риском рака контралатеральной молочной железы.
  
  NCCN Guidelines Version 1.2020 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian and Pancreatic
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).