Генетика - кейс 50 — задача № 50

Правильные ответы: определение показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП) у пробанда; проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом и осмотр кожных покровов на наличие кожных ксантом; определение показателей липидного спектра у родителей пробанда; исключение причин вторичных гиперлипидемий у пробанда

• определение показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП) у пробанда

  Учитывая, что у пациентки имеются кожные ксантомы, которые могут быть проявлением наследственного заболевания – семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Наиболее целесообразным подходом для выявления новых случаев СГХС является проведение целевого скрининга, направленного на диагностику данного заболевания среди следующих категорий лиц:
  
  * с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС> 7,5 ммоль/л или ХС-ЛНП> 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС> 6,7 ммоль/л или ХС-ЛНП> 3,5 ммоль/л у детей);
  
  * с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза;
  
  * с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами.
  
  Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС:
  
  Рекомендуется определять уровень ХС, ТГ, ХС-ЛПВП и ХС-ЛНП всем лицам с подозрением на СГХС
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

• проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом и осмотр кожных покровов на наличие кожных ксантом

  Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС:
  
  Рекомендуется провести осмотр и пальпацию следующих сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом.
  
  Комментарии: Выявление сухожильных ксантом является патогномоничным признаком СГХС, однако отсутствие ксантом не исключает диагноза СГХС.
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

• определение показателей липидного спектра у родителей пробанда

  Наличие у ребенка кожных и сухожильных ксантом может указывать на наличие у него гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Одним из критериев постановки диагноза гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии является:
  
  Уровень ХС-ЛНП без гиполипидемической терапии, соответствующий гетерозиготной форме СГХС, у обоих родителей
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

• исключение причин вторичных гиперлипидемий у пробанда

  Учитывая, что у пациентки имеются кожные ксантомы -симптомы наследственного заболевания семейной гиперхолестеринемии.
  
  Рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС
  
  Комментарии: В таблице приведены основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могут обуславливать развитие вторичных гиперлипидемий. При этом наличие у пациента этих факторов не исключает диагноз СГХС. Возможно сочетание СГХС и вторичных нарушений липидного обмена.
  
  [cols="25%,25%"]
  
  a| *Нарушение диеты* a| Насыщенные жиры
  
  Транс-жиры
  
  Анорексия
  
  a| *Лекарственные препараты* a| Циклоспорин
  
  Диуретики
  
  Глюкокортикоиды
  
  Амиодарон
  
  Иммунодепрессанты
  
  Комбинированные оральные контрацептивы
  
  Высокоактивная антивирусная терапия при ВИЧ
  
  a| *Заболевания* a| Холестаз
  
  Нефротический синдром
  
  Хроническая болезнь почек
  
  Сахарный диабет
  
  a| *Нарушения метаболизма* a| Гипотиреоз
  
  Ожирение
  
  Синдром Кушинга
  
  a| *Физиологические состояния* a| Беременность
  
  {nbsp}
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

Правильный ответ: семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма

• семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма

  Этот диагноз может быть поставлен на основании критериев, предложенных экспертами европейского общества по атеросклерозу, для диагностики гоСГХС у взрослых и детей:
  
  Уровень ХС-ЛНП более 13 ммоль/л (500 мг/дл) без гиполипидемической терапии или ХС-ЛНП более 8 ммоль/л на фоне гиполипидемической терапии И:
  
  * Появление сухожильных или кожных ксантом в возрасте до 10 лет
  
  ИЛИ
  
  Уровень ХС-ЛНП без гиполипидемической терапии, соответствующий геСГХС, у обоих родителей
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

Правильный ответ: генов _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5,_ _ABCG8, CYP7A1_

• генов _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5,_ _ABCG8, CYP7A1_

  Рекомендуется с целью подтверждения диагноза гоСГХС проведение молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5,_ _ABCG8, CYP7A1_
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

Правильные ответы: провести тестирование родителей пробанда на наличие аналогичных мутаций методом секвенирования по Сенгеру; провести оценку патогенности выявленного варианта; подтвердить наличие выявленных нуклеотидных замен у пациента методом секвенирования по Cенгеру

• провести тестирование родителей пробанда на наличие аналогичных мутаций методом секвенирования по Сенгеру

  Оценка семейной агрегации является одним из критериев оценки патогенности
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22

• провести оценку патогенности выявленного варианта

  Необходимо провести оценку патогенности выявленных вариантов
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22h

• подтвердить наличие выявленных нуклеотидных замен у пациента методом секвенирования по Cенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA-анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Правильный ответ: 4 (OMIM: 603813)

• 4 (OMIM: 603813)

  Патогенные мутации в гене _LDLRAP1_ в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии являются причиной возникновения семейной гиперхолестеринемии 4 типа (OMIM:* 603813), клиническая картина которой совпадает с описанием заболевания пробанда
  
  (OMIM:* 606945; OMIM:* 144010; OMIM:* 603776; OMIM:* 603813)

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Данное заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464
  
  (1)

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Данное заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464
  
  (1)

Правильный ответ: показано патогенетическое

• показано патогенетическое

  Пациенту показан прием гиполипидемических средств, направленных на снижение уровня ХС-ЛПНП и предотвращения развития ССЗ атеросклеротического генеза. Для данного генетического варианта заболевания иные формы терапии не рекомендованы
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)

Правильный ответ: назначает

• назначает

  Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому относится гиполипидемическая терапия (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н)
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf

Правильный ответ: кардиолога

• кардиолога

  Согласно п.3.1.2. профессионального стандарта "Врач-кардиолог", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при семейной гиперхолестеринемии.
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ: не одобрена ни в одной стране

• не одобрена ни в одной стране

  К настоящему моменту генотерапия семейной гиперхолестеринемии, как лечебная процедура не одобрена ни в одной стране.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464
  
  (1)

Правильный ответ: показано брату пробанда

• показано брату пробанда

  Рекомендуется в случае, если у пробанда было проведено молекулярно-генетическое обследование и выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов _LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1_ проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта.
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.
  
  (1)