Генетика - кейс 51 — задача № 51

Правильный ответ: биохимический анализ крови с определением уровня КФК, АЛТ, АСТ

• биохимический анализ крови с определением уровня КФК, АЛТ, АСТ

  У пациентов с подозрением на миопатию необходимо проведение биохимического анализа крови с определением уровня АЛТ, АСТ, КФК как маркеров поражения мышечной ткани. Ферменты АЛТ и АСТ в значительной степени сконцентрированы в печени, а также в мышечных клетках, в меньшем количестве находятся в миокарде, поджелудочной железе и почках. Повышение уровня АЛТ и АСТ может сигнализировать о цитолизе мышечных клеток.
  
  Комментарии: Следует отметить, что при БП с дебютом в у подростков возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной креатинкиназы (КК) (в 2-10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для младенческой формы БП. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту (ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни (ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц (ρ = -0,53, р <0,001) [14]. Учитывая отложение гликогена в печени, умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АСЛ, АЛТ, ЛДГ) также является закономерным для БП.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г., раздел 2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)
  
  Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from:
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильные ответы: стимуляционная и игольчатая ЭМГ; рентгенография органов грудной клетки

• стимуляционная и игольчатая ЭМГ

  Проведение ЭМГ позволяет установить уровень и характер поражения нервно-мышечного аппарата.
  
  Комментарии: данные методы позволяют дифференцировать болезнь Помпе от заболеваний, связанных нарушением функции двигательных волокон периферических и нервно-мышечной передачи.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г., раздел 2.4 Инструментальная диагностика
  
  (1)
  
  Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from:
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

• рентгенография органов грудной клетки

  Рентгенография органов грудной клетки показана пациентам с клиническими признаками увеличения сердца и миопатией. При поздней форме БП поражение сердца встречается достаточно редко или может быть выражено незнаительно в отличии от младенческой формы болезни Помпе (МБП)
  
  Комментарии: Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет кардиомегалию. Кроме того, для классической МБП характерно развитие ателектазов легких у младенцев, в основном, - в нижней доле левого легкого.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г., раздел 2.4 Инструментальная диагностика
  
  https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_gq8cq
  
  Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from:
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ: болезнь Помпе, инфантильная форма

• болезнь Помпе, инфантильная форма

  Сочетание клинических проявлений в виде мышечной гипотонии, признаком сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, увеличение языка и увеличение печени с прогрессирующим течением и дебютом в младенческом возрасте позволяют врачу предположить диагноз – инфантильная форма болезни Помпе и являются основанием для дальнейшего обследования.
  
  Комментарий: Младенческая болезнь Помпе (МБП), манифестирующая в период новорожденности или младенческом возрасте. МБП характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии - мышечной гипотонии, слабости и сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточности на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушений питания (трудности при вскармливании) из-за слабости лицевой мускулатуры и увеличения языка, увеличения печени. Смерть при МБП без своевременного лечения чаще всего наступает на первом году жизни от сердечно-дыхательной недостаточности.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе., 2017 г., раздел 1.5 Классификация
  
  (1)

Правильный ответ: определение активности лизосомных ферментов в пятнах высушенной крови

• определение активности лизосомных ферментов в пятнах высушенной крови

  Диагноз БП обязательно должен быть подтвержден лабораторными методами. «Золотым стандартом» диагностики БП является определение активности фермента кислой мальтазы (лизосомной альфа–глюкозидазы, GAA, КАГ) в тканях. У пациентов с МБП активность фермента, как правило, не превышает 1% от нормы
  
  Комментарий: Активность КАГ можно определять в различных биоматериалах (культивируемых фибробластах, мышечном биоптате, периферических лимфоцитах и др.), но в настоящее время оптимальным является определение активности КАГ в пятнах высушенной крови с помощью тандемной масс- спектрометрии. Этот тест сочетает в себе высокую чувствительность с простотой выполнения и возможностью применять для скрининга большого числа пациентов. Определение активности КАГ в сухом пятне крови является оптимальным скрининговым тестом, «золотым стандартом», позволяющим малоинвазивно, быстро и точно определить дефицит активности фермента [14,16].
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г., раздел 2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: _GAA_ (OMIM:* 606800)

• _GAA_ (OMIM:* 606800)

  Пациенту с клинико-лабораторными данными болезни Помпе рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене _GAA_ методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей [3,9,14,16].
  
  Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств B).
  
  Комментарии: Подобно многим генетическим заболеваниям, БП диагностируется молекулярно-генетическим анализом гена _GAA_, кодирующего КАГ. Большинство больных являются компаунд-гетерозиготами (т.е. несут две разные патогенные мутации гена _GAA_). Поскольку в гене _GAA_ описано большое число уникальных мутаций, полиморфизмов и замен неясной значимости, могут возникнуть трудности при выявлении ранее не описанных изменений нуклеотидной последовательности. В этом случае используется специализированное программное обеспечение, которое позволяет предсказывать вероятность того, что данное генетическое изменение влияет на функцию белка и, соответственно, может приводить к развитию БП. Мутации гена _GAA_, приводящие к развитию БП, могут быть выявлены при исследованиях методами секвенирования нового поколения (NGS). В этом случае рекомендуется убедиться в полученном результате, проведя направленный молекулярно-генетический анализ методом традиционного секвенирования по Сэнгеру. Методы молекулярно-генетического анализа могут быть полезны в качестве дополнительного теста при подтверждающей диагностике БП, если недоступен биологический материал пробанда, а также для пренатальной и преимплантационной диагностики. Однако, поскольку в гене _GAA_ описано большое число уникальных мутаций, а также полиморфных вариантов, могут возникнуть трудности в интерпретации впервые выявленных изменений нуклеотидной последовательности.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г., раздел 2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: обследовать биологических родителей пациента методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленных мутаций

• обследовать биологических родителей пациента методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленных мутаций

  Обследование родителей пациента необходимо проводить, чтобы установить фазу выявленных патогенных вариантов – цис- или транс-положение.
  
  Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сенгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильный ответ: Болезнь Помпе, инфантильная форма

• Болезнь Помпе, инфантильная форма

  Диагноз болезнь Помпе, инфантильная форма устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов молекулярно-генетического анализа с манифестацией в младенческом возрасте
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г., раздел
  
  Приложение Г1. Алгоритм диагностики болезни Помпе
  
  (1)

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Болезнь Помпе (OMIM:* 232300), наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
  
  Комментарий: Мутации гена _GAA_ приводят к снижению или полному отсутствию активности КАГ. Заболевание моногенное, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.
  
  (1)
  
  Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from:
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Повторный риск рождения больного ребенка в случае аутосомно-рецессивного заболевания составляет 25%

Правильный ответ: возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

• возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

  Пренатальная диагностика возможна для любой последующей беременности в семьях, отягощенных случаем рождения ребенка с болезнью Помпе. Однако, следует обсудить с семьей все возможные риски и современные возможности патогенетического лечения, а также прогноз по заболеванию (поздняя манифестация)
  
  Комментарий: Если известны патогенные варианты GAA у больного члена семьи, возможно тестирование на носительство, пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика (перевод из публикации ниже, стр. 1).
  
  Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from:
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ: ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

• ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

  Препарат алглюкозидаза альфа (Вимизим, элосульфаза альфа, Код АТХ:A16AB07), рекомбинантный фермент, синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомячков. Алглюкозидаза альфа восполняет активность лизосомальной кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Препарат хорошо переносится, не имеет выраженных побочных эффектов. Показан для долговременной ферментной заместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе всех возрастов
  
  Комментарий: Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.
  
  (1)
  
  Cupler EJ, Berger KI, Leshner RT et al (2012) Consensus treatment recommendations for late onsent Pompe disease. Muscle Nerve 45(3):319–333
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3534745/

Правильный ответ: длительно, постоянно

• длительно, постоянно

  Пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе показана пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой длительно постоянно.
  
  Комментарий: Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе
  
  Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.
  
  (1)
  
  Cupler EJ, Berger KI, Leshner RT et al (2012) Consensus treatment recommendations for late onsent Pompe disease. Muscle Nerve 45(3):319–333
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3534745/