Генетика - кейс 74 — задача № 74

Правильный ответ: кистозный фиброз и первичная цилиарная дискинезия

• кистозный фиброз и первичная цилиарная дискинезия

  Комментарии: Наиболее частые нозологические формы для дифференциального диагноза при МВ:
  
  * врожденные аномалии бронхиального дерева (КТ, трахеобронхоскопия);
  
  * туберкулезная инфекция (консультация фтизиатра, проба Манту, при необходимости – диаскин тест, квантифероновый тест);
  
  * иммунодефицитное состояние (необходима консультация врача иммунолога (аллерголога-иммунолога), определение уровней иммуноглобулинов основных классов (G, M, A, Е), а также, по показаниям, субклассов иммуноглобулинов, уровня и функции T клеток, В клеток, фагоцитоза, компонентов комплемента, естественных киллеров, тесты на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
  
  * первичная цилиарная дискинезия – характерные клинические проявления (триада Картагенера у половины больных первичной цилиарной дискинезией (ПЦД): хронический бронхит, хронический синусит, обратное расположение внутренних органов)
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов. 2016 год, раздел 2. Диагностика муковисцидоза, стр. 22
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: потовую пробу

• потовую пробу

  Комментарии: Потовая проба – «золотой стандарт» диагностики муковисцидоза. Входит в диагностические критерии заболевания.
  
  В качестве нормальных показателей рекомендуется учитывать уровни хлоридов (проба по Гибсону-Куку) не превышающие <30 ммоль/л и показатели проводимости <50 ммоль/л. Положительным в отношении муковисцидоза является уровень хлоридов >60 ммоль/л и проводимость пота >80 ммоль/л.
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., стр 17.
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
  
  Комментарии:
  
  Схема 1. Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013
  
  [cols="50%"]
  
  a| Положительная потовая проба
  
  и/или
  
  две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2, http://www.cftr2.org)
  
  a| и
  
  a| Неонатальная гипертрипсиногенемия
  
  Или
  
  Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия
  
  {nbsp}
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., стр.15.
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
  
  Комментарии: Классический метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959г.) является «золотым стандартом диагностики», проводится троекратно. Пограничные значения хлора 40-59 ммоль/л, патология 60 ммоль/л и выше (при навеске пота не менее 100 мг) [1,2,3,7].
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: При определении проводимости положительным результатом для муковисцидоза считается показатель: выше 80 ммоль/л; пограничным значением: 50-80 ммоль/л; нормальным – до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.
  
  (2)

Правильный ответ: компьютерная томография органов грудной полости

• компьютерная томография органов грудной полости

  Рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости [1].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств В)
  
  Комментарий: Рентгенография органов грудной клетки может выявить такие признаки как деформация и усиление легочного рисунка, пневмофиброз, перибронхиальную инфильтрацию, ателектазы, бронхоэктазы, буллы, однако данный метод все же недостаточно информативен при муковисцидозе.
  
  В настоящее время компьютерная томография является основным методом диагностики изменений в легких при МВ.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  (2)

Правильный ответ: Муковисцидоз, смешанная форма

• Муковисцидоз, смешанная форма

  Диагноз МВ предполагается на основании характерной клинической картины (респираторный синдром в виде повторных пневмоний, длительного кашля, необходимости антибактериальной терапии при ОРЗ), положительных результатов потовой пробы, рентгенологических признаков бронхоэктазов, диффузного пневмофиброза, наличие устойчивого кишечного синдрома со стеатореей).
  
  Комментарии:
  
  Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами наличия мутации гена МВТР, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез больного.
  
  Рекомендуется для постановки диагноза МВ использовать диагностические критерии.
  
  Таблица 3- Диагностические критерии МВ.
  
  [cols="25%,25%,^25%"]
  
  a| Характерные клинические
  
  проявления МВ (патология органов дыхания и придаточных пазух носа, желудочно-кишечные нарушения и нарушения питания, синдром потери солей, обструктивная азооспермия) a|
  
  *Плюс* a| Положительный потовый тест
  
  ………
  
  Таблица 4. Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года, пересмотр 2018 года [Castellani C., Duff A. Et al. 2018]
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)
  
  Дополнительно:
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов (Диагностические критерии МВ, стр.15.) 2016 год
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: исследование частых мутаций в гене _CFTR_

• исследование частых мутаций в гене _CFTR_

  Частые мутации в гене _CFTR_ составляют 85% всех мутаций распространенных в популяции.
  
  Комментарий:
  
  Ген _МВ_ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: _F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849{plus}10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%)_.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарий: На первом этапе проводится поиск мутаций, наиболее частых в популяции, к которой принадлежит обследуемый. Для многих стран Европы и Америки определены специфичные панели, обычно включающие 25-35 мутаций, позволяющие выявить до 75-90% всех мутантных аллелей гена CFTR.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, стр. 38
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: поиск выявленных мутаций в гене _CFTR_

• поиск выявленных мутаций в гене _CFTR_

  Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных мутаций в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  Муковисцидоз (Cystic fibrosis, OMIM:* 219700) – аутосомно-рецессивное заболевание. Аутосомно-рецессивные заболевания проявляются при наличии двух мутантных аллелей – в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
  
  Для подтверждения транс-положения вариантов требуется обследование родителей (или потомков) пациента.
  
  Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён.
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
  
  Родители больных детей являются здоровыми гетерозиготными носителями (что и можно подтвердить ДНК-анализом).
  
  Комментарий: Так как АР-заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии, предполагается, что родители больных детей – здоровые гетерозиготы. Риск рождения больного ребёнка в браке двух гетерозигот составляет 25%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [Генетический риск при заболеваниях с АР-типом наследования, стр. 586, 587].
  
  Комментарий: При диагностике МВ должны быть обследованы сибсы больного, независимо от результатов неонатального скрининга. Семье необходимо предложить консультацию генетика для получения информации о типе наследования заболевания и возможностях последующего планирования деторождения (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе»).
  
  ДНК-диагностика родителей дает необходимую информацию о наличии мутаций у каждого из родителей и позволяет предполагать заболевание у ребенка при рождении.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2017 (III. Диагностика среди родственников больных, IV. Пренатальная диагностика. стр. 23)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: 1

• 1

  Муковисцидоз - аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется при наличии двух мутантных аллелей - гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [ Характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования. - стр. 453, стр. 455].
  
  Комментарий: В данном клиническом случае пациент страдает аутосомно-рецессивным заболеванием, и его потомок унаследует один из мутантных аллелей (вероятность равна 1).
  
  Предполагаемая супруга может оказаться гетерозиготным носителем с вероятностью 1/50 (расчёт согласно закону Харди-Вайнберга), и вероятность передачи мутантного аллеля составит 1/2.
  
  Т.о. риск для потомка равен R= 1х1/2х1/50=1/100 (или 1%)
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [Генетический риск при заболеваниях с АР-типом наследования, стр. 586, 587].

Правильный ответ: обследование супруга на наличие частых мутаций в гене _CFTR_

• обследование супруга на наличие частых мутаций в гене _CFTR_

  Комментарий: Способов первичной профилактики МВ – не существует. В качестве мер вторичной профилактики этого заболевания выступают:
  
  1) дородовая диагностика и
  
  2) неонатальная диагностика МВ.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарий:
  
  Особого внимания заслуживает пренатальная диагностика (ПД) МВ в семьях высокого риска. Отличительной чертой молекулярной диагностики является ее универсальность. Это означает, что диагностика может проводиться на любой стадии онтогенеза, в том числе до рождения, и материалом для ДНК-анализа могут быть любые клетки и ткани плода……….
  
  …. По данным Европейского совета по репродукции и эмбриологии человека (ESHRE), МВ – одно из наиболее частых показаний для проведения ПГД в мире, оно составляет почти 10% от всех показаний для моногенных заболеваний [51].
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов (3.10. Пренатальная диагностика МВ. Организация пренатальной диагностики МВ в России, стр. 39 – 41; 3.11. Преимплантационная диагностика – стр. 42)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: пожизненно

• пожизненно

  Комментарий: Заместительную терапию микросферическими панкреатическими ферментами рекомендовано назначать всем новорождённым с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию эластазы-1 в кале (<200 мкг/г)
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: назначается, гиперкалорийная, без ограничения количества жиров

• назначается, гиперкалорийная, без ограничения количества жиров

  Комментарии: Диетотерапия составляет важную часть комплексной терапии при муковисцидозе (МВ) [9].
  
  Рекомендуется диету больных МВ максимально приближать к нормальной, богатой белками и калориями, без ограничений в количестве жиров [9].
  
  (Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B)
  
  Комментарий:Пациентам с МВ необходима ранняя и «агрессивная» нутритивная терапия. Установлена непосредственная связь между состоянием питания и функцией легких. Существует прямая корреляция между показателем индекса массы тела, функцией легких и продолжительностью жизни.
  
  ………..
  
  Комментарий: Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-200% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% белками и 45-50% - углеводами.
  
  Клинические рекомендации Минздрава России. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей, 2016 г.
  
  (1)
  
  (2)
  
  Общая ссылка на диетотерапию:
  
  (3)

Правильный ответ: существует

• существует

  Кондратьева Е.И., Петрова Н.В., Красовский С.А. и др. Характеристика мутаций больных муковисцидозом в Российской Федерации по данным регистра 2017 года и возможности таргетной терапии, Вопросы практической педиатрии, 2018.-N 6.-С.58-66.
  
  Комментарий: Раздел 3.5. Генетический диагноз – фармакогенетическая терапия, стр.32
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 г.
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: показатель функции внешнего дыхания - ОФВ1<30% от должной величины, или быстрое снижение функции легких при ОФВ1>30%

• показатель функции внешнего дыхания - ОФВ1<30% от должной величины, или быстрое снижение функции легких при ОФВ1>30%

  Комментарии: Показаниями к направлению пациента с МВ в трансплантационный центр для решения вопроса онеобходимости трансплантации легких являются:
  
  -- снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1, FEV1) до 30% от расчетного и менее;
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов (стр. 165-166), 2016 г.
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf