Генетика - кейс 42 — задача № 42

Правильные ответы: спектра аминокислот и ацилкарнитинов крови методом ТМС (тандемной масспектрометрии); спектра аминокислот мочи методом хроматографии

• спектра аминокислот и ацилкарнитинов крови методом ТМС (тандемной масспектрометрии)

  Комментарии: Дети первых недель и месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение нескольких суток) удовлетворительного состояния появились рвота, отказ от еды, летаргия, гипотония, судороги, кома, метаболический ацидоз, кетонурия нуждаются в обследовании на аминоацидурии
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Рекомендовано проведение тандемной масс-спектрометрии (МС/МС), для определения содержания пропионилкарнитина (С3), свободного карнитина (С0), глицина в крови; количественного определения 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот в моче
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (2)

• спектра аминокислот мочи методом хроматографии

  Комментарии: Дети первых недель и месяцев жизни, у которых после некоторого периода (иногда очень короткого, в течение нескольких суток) удовлетворительного состояния появились рвота, отказ от еды, летаргия, гипотония, судороги, кома, метаболический ацидоз, кетонурия нуждаются в обследовании на аминоацидурии
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Рекомендовано проведение тандемной масс-спектрометрии (МС/МС), для определения содержания пропионилкарнитина (С3), свободного карнитина (С0), глицина в крови; количественного определения 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот в моче
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (2)

Правильный ответ: Пропионовая ацидурия (МКБ 10: Е71.1)

• Пропионовая ацидурия (МКБ 10: Е71.1)

  Комментарии: Диагностика пропионовой ацидурии основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах анализа уровня аминокислот изолейцина, валина, метионина, треонина, глицина в крови, определении содержания в крови пропионилкарнитина (С3) и свободного карнитина (С0), почечной экскреции органических кислот - 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, пропионил- и тиглилглицина.
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: проведение секвенирования методом NGS по панели генов, включающих в себя гены _PCCA_ (OMIM:* 232000) и ген _PCCB_ (OMIM:* 232050)

• проведение секвенирования методом NGS по панели генов, включающих в себя гены _PCCA_ (OMIM:* 232000) и ген _PCCB_ (OMIM:* 232050)

  Комментарии: Для подтверждения диагноза и медико-генетического консультирования рекомендовано проводить молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутаций в генах _PCCA, PCCB_
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)

Правильные ответы: подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пробанда методом секвенирования по Cенгеру; обследовать биологических родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленной мутации

• подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пробанда методом секвенирования по Cенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA¬анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14 - статья

• обследовать биологических родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленной мутации

  Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA¬анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс- положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15 - статья

Правильный ответ: пропионовая ацидурия (OMIM:* 606054)

• пропионовая ацидурия (OMIM:* 606054)

  Диагноз установлен на основании клинической картины, повышения уровня биохимических маркеров, а также результатов молекулярно-генетических методов исследования.

Правильный ответ: 25% независимо от пола

• 25% независимо от пола

  В случае аутосомно-рецессивных заболеваний, рекуррентный риск составляет 25%
  
  Комментарии: Тип наследования патологии - аутосомно-рецессивный. Выделяют два генетически гетерогенных, но клинически сходных варианта пропионовой
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Дети с подозрением на ПА требуют тщательного обследования и наблюдения. Семьи, в которых есть больные с установленным диагнозом ПА, должны пройти медико-генетическое консультирование, так как риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%.
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (2)
  
  При аутосомно-рецессивном заболевании родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ: возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

• возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

  Комментарии: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена.
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: проведение пробного лечения биотином

• проведение пробного лечения биотином

  Комментарии: Рекомендовано проведение пробного лечения биотином для выявления чувствительности к этому кофактору при установленном диагнозе пропионовой ацидемии
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: в период пробного лечения в течение двух недель назначают курс биотина в дозе 1-2 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности к биотину. В таком случае продолжают кофакторную терапию, доза биотина обычно составляет 5 мг/сут.
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (2)

Правильный ответ: сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов

• сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов

  Комментарии: Рекомендовано проведение диетического лечения, которое начинают при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена сразу после взятия анализов, не дожидаясь их результатов
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Рекомендовано ограничить поступление белка (до получения результатов, подтверждающих метаболическое заболевание): для детей первого полугодия жизни – грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (2)

Правильный ответ: метионин, треонин, валин, изолейцин

• метионин, треонин, валин, изолейцин

  Комментарии: Рекомендовано обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 72 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: левокарнитин

• левокарнитин

  Комментарии: Рекомендовано назначение больших доз L-форм карнитина (левокарнитина) с целью усиления связывания пропионового радикала и ликвидации карнитиновой недостаточности больным
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей.2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: дети раннего возраста получают левокарнитин из расчета 100-150 мг/кг массы тела в сутки за 2-3 приема, дети более старшего возраста - 60-80 мг/кг/сут. Суточная доза не должна превышать 3 г. Терапия проводится практически непрерывно.
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей. 2016 г.
  
  (2)

Правильный ответ: глицин

• глицин

  Комментарии: Рекомендовано применение глицина, который, подобно карнитину, обладает способностью конъюгировать производные органических кислот
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Суточная доза глицина составляет 300-600 мг/сут в течение длительного времени (4-6 мес.), также назначают изолейцин и валин при их низких концентрациях в крови (ниже 100-10 мкмоль/л).
  
  Клинические рекомендации. Пропионовая ацидурия (ацидемия) у детей. 2016 г.
  
  (2)