Генетика - кейс 41 — задача № 41

Правильный ответ: поликистоз почек

• поликистоз почек

  Комментарий: Первичная диагностика включает сбор семейного анамнеза, пальпация и сонографию почек. Следует обращать внимание на наличие у кровных родственников прямых указаний на наличие множественных кист в почках, ТПН неизвестной этиологии, нефролитиаза, артериальной гипертензии, дебютировавшей в молодом возрасте, а также, случаи смерти от разрыва аневризм внутричерепных артерий. Необследованным родственникам следует провести сонографию почек.
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)

Правильный ответ: аутосомно-доминантно

• аутосомно-доминантно

  Комментарий: для аутосомно-доминантного типа наследования характерны передача в каждом поколении, проявление заболевания у гетеро- и гомозигот по патологической мутации, передача мутантного гена от родителей к детям обоего пола с вероятностью 50%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 87, стр. 442

Правильный ответ: ультразвуковое исследование почек

• ультразвуковое исследование почек

  Комментарий: Первичная диагностика включает сбор семейного анамнеза, пальпацию и сонографию почек. Следует обращать внимание на наличие у кровных родственников прямых указаний на наличие множественных кист в почках, ТПН неизвестной этиологии, нефролитиаза, артериальной гипертензии, дебютировавшей в молодом возрасте, а также, случаи смерти от разрыва аневризм внутричерепных артерий. Необследованным родственникам следует провести сонографию почек.
  
  Наличии семейных случаев является основанием для 1) оценки сонографических критериев; 2) генетического исследования. При 50% риске ПБП (ПБП у родителей) сонографическими критериями болезни следующие: ≥ 2 кист в одной или обеих почках в возрасте < 30 лет; ≥ 2 кист в каждой почке в возрасте 30–59 лет; ≥ 4 кист в каждой почке в возрасте старше 60 лет.
  
  При повышенной настороженности в отношении ПБП и отрицательных или сомнительных данных визуализирующих исследований диагностика базируется на проведении генетических исследований. В генетические исследования должны быть вовлечены все члены семьи, что позволяет выявить доклинические случаи.
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций
  НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)

Правильный ответ: экзома

• экзома

  *Комментарий*: При повышенной настороженности в отношении ПБП и отрицательных или сомнительных данных визуализирующих исследований диагностика базируется на проведении генетических исследований. В генетические исследования должны быть вовлечены все члены семьи, что позволяет выявить доклинические случаи.
  
  …..
  
  Мутация PKD1 ответственна за 85-90% случаев АДПБП; мутацию PKD2 находят у 10-15% больных. Небольшая доля семей с АДПБП могут иметь другую, пока не определенную, генную мутацию (≪PKD3≫).
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)
  
  *Комментарий*: Поликистозная болезнь почек характеризуется генетической гетерогенностью. И несмотря на то, что 85% случаев обусловлено мутациями в гене PKD1, частых мутаций в гене PKD1 не выявлено. В связи с этим наиболее информативным методом является секвенирование экзома методом массового параллельного секвенирования
  
  *Комментарий*: Выделяют следующие генетические варианты поликистозной болезни почек:
  
  поликистоз почек-1 (PKD1; 173900), вызванный мутацией в гене _PKD1_ (601313) на хромосоме 16p13.3;
  
  поликистоз почек-2 (PKD2; 613095), вызванный мутацией в гене _PKD2_ (173910) на хромосоме 4q22;
  
  PKD3 (600666), вызванный мутацией в гене _GANAB_ (104160) на хромосоме 11q13;
  
  PKD4 (263200), вызванный мутацией в гене _PKHD1_ (606702) на хромосоме 6p12;
  
  PKD5 (617610), вызванный мутацией в гене _DZIP1L_ (617570) на хромосоме 3q22; и
  
  PKD6 (618061), вызванный мутацией в гене _DNAJB11_ (611341) на хромосоме 3q27.
  
  https://omim.org/phenotypicSeries/PS173900
  
  https://omim.org/entry/173900

Правильный ответ: обследовать пациента и его биологических родителей на наличие аналогичной мутации методом секвенирования по Сенгеру

• обследовать пациента и его биологических родителей на наличие аналогичной мутации методом секвенирования по Сенгеру

  Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  *Комментарий*: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  *Комментарий*: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA-анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS),О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др., 2016 г., стр.22
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf
  
  *Комментарий*: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. (редакция 2018, версия 2), стр. 14
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf
  
  *Комментарий*: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов _de novo_, родства и др.
  
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильный ответ: 1 ( 173900 )

• 1 ( 173900 )

  Мутации в гене _PKD1_ являются причиной поликистозной болезни почек типа 1. Другие типы поликистозной болезни почек обусловлены мутациями в других генах.
  
  База данных OMIM
  
  https://omim.org/entry/173900?search=PKD1&highlight=pkd1
  
  https://omim.org/phenotypicSeries/PS173900
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. Раздел 1.Введение, генетика, эпидемиология, патогенез
  НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (2013)
  
  Клиническая диагностика и лечение поликистозной болезни почек. Проект клинических рекомендаций. НИИ нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (2013)

Правильные ответы: спермиологическое исследование (обследование супруга); исследование титра антител к бета-2-гликопротеину и кардиолипину, антинуклеарного фактора на HEp-2-клетках (IgG); УЗИ органов малого таза (обследование супруги)

• спермиологическое исследование (обследование супруга)

  Спермиологическое исследование проводится с целью исключения мужского фактора бесплодия.
  
  Порядок использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению.
  
  Приложение №1 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012г. №107н

• исследование титра антител к бета-2-гликопротеину и кардиолипину, антинуклеарного фактора на HEp-2-клетках (IgG)

  {nbsp}1. Данное исследование направлено на диагностику антифософлипидного синдрома (АФС). По данным американских авторов, частота АФС в популяции достигает 5%. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности АФС составляет 27-42%, по данным других исследователей, - 30-35%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдают у 85-90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам.
  Для диагностики АФС необходимо два критерия (один клинический – в данном случае невынашивание беременности; и один лабораторный). Также одним из причин АФС является поражение почек.
  
  Акушерство : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 1088 с. - (Серия "Национальные руководства").
  
  (1)
  
  {nbsp}2. Также причиной невынашивания может быть несовместимость по группе крови АВО и резус-фактору.
  
  Рекомендовано направлять пациентку на определение группы крови (АВО) и резус(D)-фактора (с точностью до Du) однократно при 1-м визите [6, 7].
  
  Гемолитическая болезнь плода Резус-изоиммунизация/ Разработчик клинической рекомендации - ООО «Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ)»
  
  Гемолитическая болезнь плода Резус-изоиммунизация/ Разработчик клинической рекомендации - ООО «Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ)»
  
  (1)
  
  {nbsp}3. Анализ крови на 17-ОН-прогестерон целесообразно проводить при подозрении на адрено-генитальный синдром (при наличии таких симптомов как, гирсутизма и нарушение регулярности менструального цикла, что у пациентки не выявлено)
  
  Акушерство : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 1088 с. - (Серия "Национальные руководства").
  
  (2)

• УЗИ органов малого таза (обследование супруги)

  УЗИ проводится с целью исключения возможных пороков органов репродуктивной системы, оценки состояния эндометрия, для оценки возможности самостоятельного вынашивания беременности
  
  *Комментарии*: Аномалии матки и влагалища наблюдаются у 4–7%, при бесплодии этот показатель может достигать 8%, а у пациенток с привычным невынашиванием беременности — 12,6–18,2%.
  
  *Комментарии*: Внутриматочная перегородка наблюдается у 1:200–1:600 новорожденных девочек. Частота аплазии маточных труб и агенезии гонад составляет 1:24 000 новорожденных. У каждой 4000–5000-й новорожденной наблюдается аплазия матки и влагалища, а у 1:50 000 — экстрофия мочевого пузыря или клоакальный порок развития. В 1:5000 новорожденных наблюдаются аноректальные врожденные пороки развития, которые в 50–90% наблюдений сочетаются с мочеполовыми пороками развития.
  
  Гинекология. Национальное руководство. 2017 г. Глава 19. Пороки развития женских половых органов.
  
  (1)
  
  Порядок использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению.
  
  Приложение №1 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012г. №107н

Правильный ответ: 50

• 50

  Комментарий: Поликистозная болезнь почек, тип 1 (OMIM: 173900 ) наследуется аутосомно-доминантно.
  
  *Комментарий*: для аутосомно-доминантного типа наследования характерны передача в каждом поколении, проявление заболевания у гетеро- и гомозигот по патологической мутации, передача мутантного гена от родителей к детям обоего пола с вероятностью 50%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 87, стр. 442, 585

Правильный ответ: преимплантационого генетического тестирования эмбрионов на анеуплоидии и наличие выявленной у матери мутации в гене _PKD1_ (ЭКО с ПГТ-А и с ПГТ-М)

• преимплантационого генетического тестирования эмбрионов на анеуплоидии и наличие выявленной у матери мутации в гене _PKD1_ (ЭКО с ПГТ-А и с ПГТ-М)

  *Комментарий 1:*
  
  Показания для проведения предимплантационной диагностики:
  
  * Возраст женщины старше 34 лет
  
  * Возраст мужчины старше 39 лет
  
  * Носительство хромосомных перестроек, транслокаций, инверсий и других хромосомных и генетических патологий
  
  * Привычное невынашивание беременности (более 2 выкидышей)
  
  * Неудачные попытки ЭКО в анамнезе (более двух)
  
  Учебник для среднего профессионального образования коллектив авторов Акуленко Л. В., Угаров И. В
  
  https://topuch.ru/uchebnik-dlya-srednego-professionalenogo-obrazovaniya-kollekti/index.html
  
  *Комментарий 2*: Женщина является носительницей мутации в гене аутосомно-доминантного заболевания – поликистозной болезни почек тип 1, аутосомно-доминантного заболевания и риск рождения больного ребёнка в случае носительства мутации в гене составляет 50% (высокий риск), также следует учесть, что заболевание отличается варьирующей экспрессивностью (от практически бессимптомного носительства до терминальной стадии почечной недостаточности) и широким диапазоном возраста начала заболевания (м.б. выявлено как у плода и новорождённого, так и человека старше 60 лет), что является показанием для проведения ПГТ-М и по желанию супружеской пары может быть выполнено, так как позволит точно установить генотип эмбриона и прогнозировать состояние его здоровья в будущем.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил. (Глава 25. Профилактика наследственной патологии. Стр. 574, 577)

Правильный ответ: Т4 и Т6

• Т4 и Т6

  Согласно проведённым исследованиям эмбрионы, соответствующие образцам Т4 и Т6 являются эуплоидными (молекулярный кариотип Т4 соответствует нормальному женскому кариотипу, Т6 – нормальному мужскому кариотипу), а также, в случае успешного переноса, у них не разовьётся поликистозная болезнь почек типа 1 в будущем, так как Т4 и Т6 являются гомозиготами по нормальному аллелю гена.
  
  *Комментарий*: …. для аутосомно-доминантного типа наследования характерно проявление заболевания у гетеро- и гомозигот по патологической мутации, передача мутантного гена от родителей к детям обоего пола с вероятностью 50%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 87, стр. 442

Правильный ответ: инвазивную пренатальную диагностику (хорионбиопсию на сроке 7-9 неделе с последующим проведением поиска делеций в гене _PKD1_ и пренатальной диагностикой на анеуплоидии)

• инвазивную пренатальную диагностику (хорионбиопсию на сроке 7-9 неделе с последующим проведением поиска делеций в гене _PKD1_ и пренатальной диагностикой на анеуплоидии)

  *Комментарий*: Так как поликистозная болезнь почек тип 1 является аутосомно-доминантным заболеванием, и риск рождения больного ребёнка в случае носительства мутации в гене обоими родителями составляет 50% (высокий риск), а заболеванием отличается варьирующей экспрессивностью (от практически бессимптомного носительства до терминальной стадии почечной недостаточности) и широким диапазоном возраста начала заболевания (м.б. выявлено как у плода и новорождённого, так и человека старше 60 лет) то по желанию супружеской пары может быть выполнена пренатальная диагностика, позволяющая точно установить генотип плода и прогнозировать состояние его здоровья в будущем.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил. (Глава 25.Профилактика наследственной патологии. Раздел 25.1.1. Пренатальная диагностика наследственных болезней, стр. 574))
  
  https://omim.org/entry/173900

Правильный ответ: утрата функции второго аллеля гена (двухударный механизм)

• утрата функции второго аллеля гена (двухударный механизм)

  «Двухударный» механизм (в местах образования кисты происходит вторая - соматическая мутация в интактной хромосоме 16), запускающий развитие кист в почках подтверждается рядом фактов : отсутствие выявляемых аномалий в большинстве нефронов; даже в терминальной стадии заболевания менее 10% из примерно 1 миллиона нефронов в каждой почке содержат кисты; любой сегмент нефрона, от клубочка до собирательного протока, может содержать кисту; почечные кисты иногда обнаруживаются у людей без герминативной мутации в ответственном гене в результате двух соматических мутаций, происходящих в одной клетке; вероятность обнаружения кисты у человека возрастает с возрастом, соответственно при PKD1 количество кист с возрастом также будет увеличиваться.
  
  Медицинская генетика: 397 наглядных иллюстраций, схем и таблиц, 43 клинических случая Роберт Л. Ньюссбаум, Мак-Иннес Р.Р., Виллард Х.Ф. Перевод с англ. А.Ш. Латыпов / Под ред. Н.П. Бочкова ГЭОТАР-Медиа, 2010 – 620 с. с илл.(стр.547)
  
  https://www.google.ru/books/edition/%D0%9C%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D0%B3%D0%B5%D0%BD%D0%B5%D1%82%D0%B8%D0%BA%D0%B0/_gCRkgAACAAJ?hl=ru
  
  https://omim.org/entry/173900