Генетика - кейс 96 — задача № 96

Правильные ответы: копрограмма; анализ кала на панкреатическую эластазу

• копрограмма

  Синдром нарушенного кишечного переваривания и всасывания при муковисцидозе проявляется стеатореей первого типа – обнаружением нейтрального жира в кале
  
  Комментарии: Рекомендуется проведение лабораторных тестов для определения степени панкреатической недостаточности (копрология - определение нейтрального жира в кале, эластаза кала) [1].
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Заместительную терапию микросферическими панкреатическими ферментами рекомендовано назначать всем новорождённым с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию эластазы-1 в кале (<200 мкг/г) [9].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств B)
  
  Комментарий: При проведении заместительной терапии необходимо контролировать:
  
  -- показатели копрограммы;
  
  Показания: все больные с признаками недостаточности функции поджелудочной железы (стеаторея (нейтральный жир в копрограмме), снижение копрологической эластазы 1 менее 200 мкг/г).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (2)
  
  (3)

• анализ кала на панкреатическую эластазу

  «Золотой стандарт» в диагностике и оценке экзокринной функции поджелудочной железы. Показатель, отражающий состояние экзокринной функции поджелудочной железы. Различают панкреатическую и лейкоцитарную эластазу. Панкреатическая эластаза (эластаза 1) синтезируется в поджелудочной железе и экскретируется в виде проэластазы вместе с другими ферментами в 12-перстную кишку, где под действием трипсина превращается в эластазу. Эластаза 1 не деградирует в кишечнике, поэтому её содержание в кале используют как показатель экзокринной функции поджелудочной железы. Тест специфичен для человеческой панкреатической эластазы 1, поэтому поступление экзогенной эластазы (животного происхождения) не влияет на результаты исследования, нет необходимости прерывать лечение перед проведением исследования. Диагностическая чувствительность и специфичность теста, которые превышают 90%, а также его удобство для пациента делают этот метод почти идеальным тестом, «золотым стандартом» диагностики нарушений экзокринной функции поджелудочной железы.
  
  Референсные значения: >200 мкг/г – норма, 100-200 мкг/г – средняя степень недостаточности, <100 мкг/г – тяжелая степень недостаточности
  
  Комментарии:
  
  Рекомендуется проведение лабораторных тестов для определения степени панкреатической недостаточности (копрология - определение нейтрального жира в кале, эластаза кала) [Муковисцидоз. Под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. МЕДПРАКТИКА-М.: 2014. 672 с.].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств А)
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: потовую пробу

• потовую пробу

  Комментарии: Потовая проба – «золотой стандарт» диагностики муковисцидоза. Входит в диагностические критерии заболевания.
  
  В качестве нормальных показателей рекомендуется учитывать уровни хлоридов (проба по Гибсону-Куку) не превышающие <30 ммоль/л и показатели проводимости <50 ммоль/л. Положительным в отношении муковисцидоза является уровень хлоридов >60 ммоль/л и проводимость пота >80 ммоль/л.
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., стр. 17.
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
  
  Комментарии:
  
  Схема 1. Диагностические критерии муковисцидоза ECFS 2013
  
  [cols="50%"]
  
  a| Положительная потовая проба
  
  и/или
  
  две мутации МВТР, вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2, http://www.cftr2.org)
  
  a| и
  
  a| Неонатальная гипертрипсиногенемия
  
  Или
  
  Характерные клинические проявления, такие как диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ патогенной микрофлоры (особенно синегнойной палочки), экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей, обструктивная азооспермия
  
  {nbsp}
  
  Кондратьева ЕИ, Каширская НЮ, Капранов НИ. Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. 2016 г., стр.15.
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
  
  Комментарии: Классический метод определения электролитного состава пота (хлора или натрия) методом пилокарпинового электрофореза по Гибсону и Куку (1959г.) является «золотым стандартом диагностики», проводится троекратно. Пограничные значения хлора 40-59 ммоль/л, патология 60 ммоль/л и выше (при навеске пота не менее 100 мг) [1,2,3,7].
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: При определении проводимости положительным результатом для муковисцидоза считается показатель: выше 80 ммоль/л; пограничным значением: 50-80 ммоль/л; нормальным – до 50 ммоль/л. Показатели проводимости выше 170 ммоль/л должны быть подвергнуты сомнению.
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (2)

Правильный ответ: Муковисцидоз, смешанная форма

• Муковисцидоз, смешанная форма

  На основании характерной клинической картины (наличие устойчивого кишечного синдрома со стеаторей), наличие семейного анамнеза (смерть среднего ребенка от кишечной непроходимости после рождения), положительных результатов потовой пробы.
  
  Комментарии:
  
  Диагноз МВ подтверждается при наличии одного или более характерных фенотипических проявлений МВ в сочетании с доказательствами наличия мутации гена МВТР, такими как: выявление клинически значимых мутаций гена МВТР при генотипировании или увеличение уровня хлоридов в секрете потовых желез больного.
  
  Рекомендуется для постановки диагноза МВ использовать диагностические критерии.
  
  Таблица3- Диагностические критерии МВ.
  
  [cols="25%,25%,25%"]
  
  a| Характерные клинические проявления МВ (патология органов дыхания и придаточных пазух носа, желудочно-кишечные нарушения и нарушения питания, синдром потери солей, обструктивная азооспермия)
  
  a| *Плюс* a| Положительный потовый тест
  
  a| МВ у сибсов a| Положительная разность назальных потенциалов a| Положительный неонатальный скрининг
  
  {nbsp}
  
  Таблица 4. Диагностические критерии, утвержденные Европейскими стандартами 2014 года, пересмотр 2018 года [Castellani C., Duff A. Et al. 2018]
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)
  
  (4)
  
  Дополнительно:
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, 2016 г. (Диагностические критерии МВ, стр.15.)
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: исследование частых мутаций в гене _CFTR_ (OMIM:* 602421)

• исследование частых мутаций в гене _CFTR_ (OMIM:* 602421)

  Частые мутации в гене _CFTR_ составляют 85% всех мутаций распространенных в популяции.
  
  Комментарий:
  
  Ген _МВ_ был изолирован в 1989 г., он расположен в середине длинного плеча 7 аутосомы, содержит 27 экзонов и охватывает 250 000 пар нуклеотидов. Он контролирует структуру и функцию белка, названного МВТР - трансмембранный регулятор МВ. На сегодняшний день выделено около 2 000 мутаций гена - трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР), ответственных за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречаются следующие мутации: F508del (52,79%), СFTRdele2,3 (6,32%), E92K (2,65%), 2184insA (2,02%), 3849+10kbC>T (1,65%), 2143delT (1,65%), G542X (1,33%), N1303K (1,33%), W1282X (1,11%), L138ins (1,06%).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарий: На первом этапе проводится поиск мутаций, наиболее частых в популяции, к которой принадлежит обследуемый. Для многих стран Европы и Америки определены специфичные панели, обычно включающие 25-35 мутаций, позволяющие выявить до 75-90% всех мутантных аллелей гена _CFTR_.
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов, стр. 38
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Муковисцидоз (Cystic fibrosis, OMIM:* 219700) – аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется при наличии двух мутантных аллелей – в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
  
  Родители ребёнка являются здоровыми гетерозиготными носителями (что в данном случае подтверждено ДНК-анализом).
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [ Характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования. - стр. 453, стр. 455].
  
  Комментарий: Так как АР-заболевания проявляются только в гомозиготном состоянии, предполагается, что родители больных детей – здоровые гетерозиготы. Риск рождения больного ребёнка в браке двух гетерозигот составляет 25%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., [Генетический риск при заболеваниях с АР-типом наследования, стр. 586, 587].
  
  Комментарий: Кистозный фиброз (Муковисцидоз - МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, ….
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: мекониевый илеус при муковисцидозе

• мекониевый илеус при муковисцидозе

  Таблица 1- Патогенез МВ
  
  [cols="25%,25%,25%"]
  
  a| Кишечник a| Увеличение вязкости/ адгезивности каловых масс a| Кишечная непроходимость
  
  {nbsp}
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: назначается пожизненно препаратами липазы

• назначается пожизненно препаратами липазы

  Заместительную терапию микросферическими панкреатическими ферментами рекомендовано назначать всем новорождённым с МВ, имеющим клинические проявления кишечного синдрома или низкую концентрацию эластазы-1 в кале (<200 мкг/г) [9].
  
  (Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств B)
  
  Комментарий: При проведении заместительной терапии необходимо контролировать:
  
  -- показатели копрограммы;
  
  Показания: все больные с признаками недостаточности функции поджелудочной железы (стеаторея (нейтральный жир в копрограмме), снижение копрологической эластазы 1 менее 200 мкг/г).
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: солевыми растворами

• солевыми растворами

  Комментарий: важно дополнительное подсаливание пищи и обогащение ее полиненасыщенными жирными кислотами, кальцием, пробиотиками (табл. 13). Рекомендовано использовать слабосоленую (не копченую) жирную морскую рыбу: сельдь, семгу, форель и др. лососевые, икру 3- 4 раза в неделю в качестве закуски.
  
  Таблица 13- Минимальные суточные потребности в натрии, хлоре и калии у детей с МВ
  
  a| Возраст a| Натрий (мг) a| Хлор
  
  (мг) a| Калий (мг)
  
  a| Младше
  
  1 года a| 120-200 a| 180-300 a| 500-700
  
  a| Старше
  
  1 года a| 225-500 a| 350-750 a| 1000-2000
  
  {nbsp}
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: муколитическую

• муколитическую

  Комментарий: Рекомендовано проведение активной муколитической терапии [1,2,3,7].
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: существует

• существует

  Комментарии: Препараты, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, называются
  
  CFTR-модуляторами и делятся на группы [29]:
  
  * Корректоры CFTR: цель – увеличить количество и доставку белка CFTR к поверхности клетки.
  
  * Потенциаторы CFTR: цель – увеличить активность ионного канала CFTR, расположенного на поверхности клетки.
  
  * Препараты со свойствами модуляторов и потенциаторов.
  
  * Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов,имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса).
  
  Национальный консенсус. «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия».
  
  Координаторы: Е.И. Кондратьева, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов. 2016 год, стр. 32
  
  https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf

Правильный ответ: определение разности кишечных/назальных потенциалов

• определение разности кишечных/назальных потенциалов

  В качестве дополнительного теста может быть рекомендовано проведение исследования разности назальных потенциалов.
  
  Комментарии:в норме пределы разности потенциалов колеблются от -5 mVдо -40 mV; у больных муковисцидозом эти пределы составляют от -40mVдо - 90mV[1,7].
  
  Клинические рекомендации. Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: в настоящий момент не существует

• в настоящий момент не существует

  Надежды, связанные с генотерапией, не оправдались в связи с низким уровнем переноса генной конструкции в эпителиальные клетки, невысоким уровнем и преходящим характером экспрессии гена, развитие иммунного ответа на белок вектора, а также развитие как местных, так и системных воспалительных реакций.
  
  Муковисцидоз. Монография под редакцией Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М.: 2014, 672 с. (Перспективные направления в терапии болезни легких при муковисцидозе)