Генетика - кейс 94 — задача № 94

Правильные ответы: МРТ головного мозга; УЗИ органов брюшной полости и почек; рентгенография кистей

• МРТ головного мозга

  Комментарии:МРТ проводится с целью выявления структурных аномалий головного мозга. Диффузионное МРТ-исследование — один из новых видов МРТ-определения «каналов» белого вещества в глубоких слоях мозга (их обнаружение позволяет предотвратить развитие неврологического дефицита при нейрохирургическом вмешательстве). Функциональное МРТ-исследование (фМРТ) — прогрессивный метод нейровизуализации, определяющий функционально значимые участки мозга (речевые центры и моторные зоны), являющиеся индивидуальными для каждого пациента.
  
  Даже при идиопатических генерализованных эпилепсиях, обычно не сопровождающихся патологическими изменениями при МРТ-исследовании, фМРТ позволяет в ряде случаев обнаружить структурные и/или функциональные аномалии.
  
  Клинические рекомендации.
  Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией.
  
  Клинические рекомендации Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией, 2016 г.
  
  (1)
  
  (2)

• УЗИ органов брюшной полости и почек

  Комментарии:
  
  Визуализационные исследования не играют важной роли в постановке собственно диагноза синдрома Фанкони(де Тони-Дебре).
  
  * Рекомендовано проведение:
  
  * УЗИ почек, мочевого пузыря
  
  * Рентгенография кистей, определение костного возраста
  
  * Денситометрия
  
  * Рентгенография трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов [1, 7, 8, 11] .
  
  (Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С).
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)

• рентгенография кистей

  Комментарии:
  
  Визуализационные исследования не играют важной роли в постановке собственно диагноза синдрома Фанкони(де Тони-Дебре).
  
  Рекомендовано проведение:
  
  * УЗИ почек, мочевого пузыря
  
  * Рентгенография кистей, определение костного возраста
  
  * Денситометрия
  
  * Рентгенография трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов [1, 7, 8, 11] .
  
  (Сила рекомендаций 3; уровень доказательств С).
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильные ответы: оценка кислотно-щелочного состояния; биохимический анализ крови методом тандемной масс-спектрометрии; биохимические анализы крови и мочи

• оценка кислотно-щелочного состояния

  Комментарии:
  
  2.3.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)
  
  Рекомендуется исследование [1, 2, 7, 8, 11]:
  
  * КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ);
  
  * рН свежевыпущенной мочи;
  
  * биохимического анализа суточной мочи: титруемые кислоты, аммоний, кальций, фосфаты, глюкоза, белок, аминокислоты, калий;
  
  * соотношений кальций/креатинин, фосфаты/креатинин в разовой порции мочи (вторая утренняя порция);
  
  * биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин, глюкоза.
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии:
  
  Критерии диагностики синдрома Фанкони:
  
  * Метаболический ацидоз (проксимальный РТА со снижением уровня стандартных бикарбонатов ниже 18 ммоль/л);
  
  * Генерализованная аминоацидурия;
  
  * Протеинурия (небольшая или умеренная);
  
  * Глюкозурия;
  
  * Фосфатурия;
  
  * Гипофосфатемия;
  
  * Гипокалиемия, гипонатриемия;
  
  * Гипоурикемия;
  
  * Полиурия;
  
  * Рахит.
  
  (2)

• биохимический анализ крови методом тандемной масс-спектрометрии

  У ребёнка имеется отставание в моторном, физическом и психоречевом развитии, мышечная гипотония, потеря ранее приобретённых навыков, увеличение размеров внутренних органов.
  
  Комментарии: Показания для применения биохимических методов диагностики у новорождённых: нарушения сознания, судороги, нарушения ритма дыхания, мышечная гипотония, нарушения вскармливания, желтуха, специфический запах мочи и пота, метаболический ацидоз с дефицитом оснований, гипогликемия. У детей более старшего возраста биохимические методы используют во всех случаях подозрения на НБО (задержка физического и умственного развития, потеря приобретённых функций, увеличение размеров внутренних органов), а также при клинической картине, специфичной для определённого заболевания.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К.Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с. 438-439; с.441.

• биохимические анализы крови и мочи

  Комментарии:
  
  2.3.1.3 Синдром Фанкони (де Тони-Дебре)
  
  Рекомендуется исследование [1, 2, 7, 8, 11]:
  
  * КЩС (рН крови, стандартный бикарбонат - HCO3-, ВЕ);
  
  * рН свежевыпущенной мочи;
  
  * биохимического анализа суточной мочи: титруемые кислоты, аммоний, кальций, фосфаты, глюкоза, белок, аминокислоты, калий;
  
  * соотношений кальций/креатинин, фосфаты/креатинин в разовой порции мочи (вторая утренняя порция);
  
  * биохимического анализа крови: калий, натрий, хлориды, кальций, фосфор, креатинин, глюкоза.
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии:
  
  Критерии диагностики синдрома Фанкони:
  
  * Метаболический ацидоз (проксимальный РТА со снижением уровня стандартных бикарбонатов ниже 18 ммоль/л);
  
  * Генерализованная аминоацидурия;
  
  * Протеинурия (небольшая или умеренная);
  
  * Глюкозурия;
  
  * Фосфатурия;
  
  * Гипофосфатемия;
  
  * Гипокалиемия, гипонатриемия;
  
  * Гипоурикемия;
  
  * Полиурия;
  
  * Рахит.
  
  (2)

Правильный ответ: Синдром Фанкони

• Синдром Фанкони

  Комментарии:
  
  Симптомы синдрома Фанкони: полиурия, дегидратация, мышечная слабость, отсутствие аппетита, плохая прибавка в весе, задержка роста, рахитоподобные изменения скелета, отставание в умственном развитии.
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии: Сочетанное повреждение многих парциальных функций проксимальных канальцев отличает синдром Фанкони (де Тони-Дебре) от других тубулопатий (проксимального и дистального РТА, ренального гипофосфатемического рахита).
  
  (2)

Правильный ответ: офтальмологическое обследование с применением щелевой лампы

• офтальмологическое обследование с применением щелевой лампы

  Комментарии:
  
  С целью исключения нефропатического цистиноза, болезни Вильсона как причин синдрома Фанкони (де Тони-Дебре), рекомендовано офтальмологическое обследование с применением щелевой лампы [7, 8].
  
  (Сила рекомендации 3; уровень доказательств С)
  
  Комментарий: при офтальмологическом обследовании можно обнаружить отложения кристаллов цистина в роговице, колец Кайзера-Флейшера. Также оправдана консультация офтальмолога при подозрении на галактоземию, синдром Лоу (врожденная катаракта).
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016г.
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарии:
  
  Критерии диагностики нефропатического цистиноза, как причины синдрома Фанкони [1, 7, 8]:
  
  * Обнаружение кристаллов цистина в роговице при помощи щелевой лампы (появляются со второго года жизни, к возрасту 16 месяцев, и имеют вид игольчатых, опалесцирующих помутнений);
  
  * Повышение содержания цистина в лейкоцитах (пораженные гомозиготы 2-15 нмоль/мг белка; в норме < 0,5 нмоль/мг белка);
  
  * Наличие мутаций в гене CTNS.
  
  (2)

Правильный ответ: _CTNS_ (OMIM:* 606272 )

• _CTNS_ (OMIM:* 606272 )

  Комментарий: Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз (OMIM:* 219800) [1,7,8], редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением кристаллов цистина внутри лизосом и сопровождается прогрессирующим поражением интерстициальной ткани почек с исходом в хроническую почечную недостаточность; частота встречаемости ~1:200000 новорожденных (Европа, США).
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарий: Дефект лизосомального переносчика цистина – цистинозина вызывается различными мутациями в гене _CTNS_ (хромосома 17p13). Наиболее часто выявляемая большая делеция гена _СTNS_ полностью нарушает его функцию.
  
  (2)
  
  Комментарий: Нарушение транспорта цистина через лизосомальную мембрану ведет к накоплению цистина в лизосоме, снижению цистина и цистеина в цитозоле, что приводит к повышению продукции реактивных радикалов кислорода, вызывает истощение АТФ и стимулирует апоптоз.
  
  (3)

Правильный ответ: провести поиск аналогичной мутации методом секвенирования по Cенгеру у биологических родителей пробанда

• провести поиск аналогичной мутации методом секвенирования по Cенгеру у биологических родителей пробанда

  Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA анализ, тестирование членов семьи пациента.
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс- положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Цистиноз (OMIM: 219800) - аутосомно-рецессивное заболевание
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г (Раздел 1.2.1.3 Синдром Фанкони)
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
  
  (1)

Правильный ответ: 25; независимо от пола

• 25; независимо от пола

  Нефропатический цистиноз - аутосомно-рецессивное заболевание, при котором родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена.
  
  Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 453 - 455

Правильный ответ: пренатальную/преимплантационную ДНК-диагностику, направленную на поиск мутации в гене _СTNS_

• пренатальную/преимплантационную ДНК-диагностику, направленную на поиск мутации в гене _СTNS_

  Комментарии:
  
  Пренатальная (дородовая) диагностика является по сути частью третьего этапа медико-генетического консультирования и не является обязательной; представляет собой один из основных подходов, позволяющих выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка, и включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребёнка в семье.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 573 – 574
  
  Комментарии:
  
  Преимплантационная диагностика является вторым подходом, позволяющим выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка.
  
  Преимуществом является отсутствие необходимости искусственного прерывания беременности при обнаружении наследственной патологии у эмбриона.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 573 - 577

Правильный ответ: цистеамина

• цистеамина

  Специфическая терапия нефропатического цистиноза препаратом, содержащим цистеамина битартрат (не зарегистрирован в Российской Федерации) [1, 7, 8, 15, 16]. Лечение (для непролонгированной формы цистеамина битартрата) начинается с низкой дозы 0,2 г/м2/сут, при хорошей переносимости следует постепенно увеличивать дозу в течение 4-6 недель до целевой 1,30 г/м2 (для пациентов до 12 лет) и 2 г/сут (для пациентов старше 12 лет, препарат необходимо принимать каждые 6 часов [1,7,8,16]. Максимальная доза не должна превышать 1,95 г/м2/сут. (Сила рекомендаций 1b;уровень доказательств – B)
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: концентрации цистина в лейкоцитах

• концентрации цистина в лейкоцитах

  Комментарии:
  
  Эффективность действия цистеамина рекомендовано контролировать по определению концентраций цистина в лейкоцитах (< 1,0 нмоль цистина на миллиграмм белка) [1, 7, 8,16]. (Сила рекомендаций 1b; уровень доказательств – B)
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)

Правильный ответ: лизосомных

• лизосомных

  Комментарий: Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз (OMIM:* 219800) [1,7,8], редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением кристаллов цистина внутри лизосом и сопровождается прогрессирующим поражением интерстициальной ткани почек с исходом в хроническую почечную недостаточность; частота встречаемости ~1:200000 новорожденных (Европа, США).
  
  Клинические рекомендации. Тубулопатии у детей. 2016 г
  
  Клинические рекомендации МЗ РФ. Тубулопатии у детей. 2016 г.
  
  (1)
  
  Комментарий: Дефект лизосомального переносчика цистина – цистинозина вызывается различными мутациями в гене _CTNS_ (хромосома 17p13). Наиболее часто выявляемая большая делеция гена _СTNS_ полностью нарушает его функцию.
  
  (2)
  
  Комментарий: Нарушение транспорта цистина через лизосомальную мембрану ведет к накоплению цистина в лизосоме, снижению цистина и цистеина в цитозоле, что приводит к повышению продукции реактивных радикалов кислорода, вызывает истощение АТФ и стимулирует апоптоз.
  
  (3)