Генетика - кейс 93 — задача № 93

Правильные ответы: оценка критериев генетических рисков; сбор личного и семейного анамнезов

• оценка критериев генетических рисков

  Комментарии: Для выявления пациентов с наследственным диффузным раком желудка (ДРЖ, НДРЖ) в 1999 году Международным консорциумом по борьбе с раком желудка (International Gastric Cancer Linkage Consortium, IGCLC) были разработаны критерии. Они включали в себя:
  
  * два или более подтвержденных случаев диффузного рака желудка (ДРЖ) в семье, один из которых возник до 50 летнего возраста, или
  
  * три или более случаев ДРЖ, независимого возраста диагноза.
  
  В 2010 году IGCLC критерии НДРЖ были расширены:
  
  * один случай ДРЖ в возрасте до 40 лет без семейного анамнеза рака желудка и
  
  * Индивидуальный или семейный анамнез ДРЖ и долькового рака молочной железы, один из которых возник до 50 летнего возраста
  
  [Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D, etal. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet 2010;47:436-44
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2991043/ ]
  
  Комментарии: В 2015 году Международный консорциумом по борьбе с раком желудка объединил два первых критерия в новый:
  
  * Два и более случаев рака желудка в семье, один из которых морфологически доказанный диффузный тип, у родственников первой или второй степени родства вне зависимости от возраста;
  
  [ Rachel S van der Post,1 Ingrid P Vogelaar, etal. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. JMedGenet2015;52:361-374. ]
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4453626/

• сбор личного и семейного анамнезов

  Комментарии:
  
  * Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациентки с целью выявления факторов, которые могут помочь в постановке правильного диагноза и повлиять на выбор тактики лечения.
  
  В большинстве случаев диффузный рак желудка является спорадическим, однако у 1-3% пациентов заболевание имеет наследственный характер.
  
  [Rachel S van der Post,1 Ingrid P Vogelaar, etal. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. JMedGenet2015;52:361-374.]
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4453626/

Правильный ответ: высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов, связанных с развитием онкологических синдромов

• высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов, связанных с развитием онкологических синдромов

  Комментарии: тестирование с использованием мультигенной панели является более эффективным, так как увеличивается вероятность обнаружения патогенного/вероятно патогенного варианта в гене, который может повлиять на тактику ведения пациента, либо членов семьи из группы риска.
  
  NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer (GENE 1-5)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ: секвенирование 10 экзона гена _CDH_ _1_ по Сенгеру

• секвенирование 10 экзона гена _CDH_ _1_ по Сенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильный ответ: Наследственный диффузный рак желудка

• Наследственный диффузный рак желудка

  У пациентки выявлена мутация в гене _CDH_ _1:_
  
  NM_004360.5(CDH1): c.1380del (p.Pro461fs) в гетерозиготном состоянии.
  
  Ген _CDH_ _1_ (OMIM: 192090) ассоциирован с наследственным диффузным раком желудка (OMIM:
  
  https://omim.org/entry/612555 ).
  
  https://omim.org/entry/137215
  
  https://omim.org/entry/192090?search=cdh1&highlight=cdh1

Правильный ответ: наследственным

• наследственным

  Наличие патогенной мутации в гене _CDH_ _1_ и семейного анамнеза (у матери пациента в 44 года выявлен лобулярный рак молочной железы, в 68 лет поставлен диагноз рак почки. У тети по линии матери рак желудка в 51 год, у дедушки по линии матери рак лёгких) позволяет отнести заболевание пациентки к наследственным
  
  (OMIM: #
  
  https://omim.org/entry/612555 ).
  
  https://omim.org/entry/137215

Правильный ответ: комбинированной химиотерапии

• комбинированной химиотерапии

  Комментарии: В первой линии лечения диссеминированного рака желудка предпочтительно использование комбинированной химиотерапии, которая по сравнению с монотерапией достоверно улучшает показатели выживаемости больных (1a, A).
  
  Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка, 2014 г.
  
  Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка. ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ, АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ, 2014г.
  
  (1)

Правильный ответ: динамическое наблюдение

• динамическое наблюдение

  Комментарии:
  
  . Динамическоенаблюдениедля пациентки включает:
  
  Клиническое обследование молочных желез:
  
  * с 30 лет: ежегодно проведение МРТ с контрастом
  
  * с 40 лет ежегодно маммография и МРТ с контрастом.
  
  При отсутствии доступа к МРТ, рекомендуется проведение УЗИ молочных желез в сочетании с маммографией.
  
  2.Обсуждениепрограммпрофилактики(профилактическаядвусторонняя мастэктомия).
  
  NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. / Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines // Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ: следует рекомендовать обследование на наличие выявленной мутации в гене _CDH_ _1_

• следует рекомендовать обследование на наличие выявленной мутации в гене _CDH_ _1_

  Комментарии:
  
  Тестирование на наличие мутации показано тем, у кого имеется родственник первой или второй степени родства с установленной мутацией в гене _CDH_ _1. _
  
  NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines
  
  Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. / Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение

• рекомендуется динамическое наблюдение

  Комментарии:
  
  Динамическое наблюдение для членов семьи мужского пола при обнаружении мутации в гене _CDH_ _1_ включает:
  
  * Наблюдение за носителями мутации в гене _CDH_ _1_ рекомендовано осуществлять в ведущих центрах, занимающихся в том числе проблемами наследственного рака желудка
  
  * Носителям мутации рекомендовано проведение тотальной профилактической гастрэктомии в возрасте от 20 до 30 лет.
  
  * При индивидуальных обстоятельствах, либо отказе пациента от профилактической операции показано
  эндоскопическое наблюдение с проведением множественной биопсии в разных отделах желудка (количество рекомендуемых случайных биопсий – 28-30), а также эрадикация Helicobacter pylori.
  
  NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines
  
  Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ: рекомендуется динамическое наблюдение

• рекомендуется динамическое наблюдение

  Комментарии:
  
  * Наблюдение за носителями мутации в гене _CDH_ _1_ рекомендовано осуществлять в ведущих центрах, занимающихся в том числе проблемами наследственного рака желудка
  
  * Носителям мутации рекомендовано проведение тотальной профилактической гастрэктомии в возрасте от 20 до 30 лет.
  
  * При индивидуальных обстоятельствах, либо отказе пациента от профилактической операции показано эндоскопическое наблюдение с проведением множественной биопсии в разных отделах желудка (количество рекомендуемых случайных биопсий – 28-30), а также эрадикация Helicobacter pylori.
  
  * Клиническое обследование молочных желез:
  
  * с 30 лет: ежегодно проведение МРТ с контрастом
  
  * с 40 лет ежегодно маммография и МРТ с контрастом
  
  * при отсутствии доступа к МРТ, рекомендуется проведение УЗИ молочных желез в сочетании с маммографией
  
  * Обсуждение программ профилактики (профилактическая двусторонняя мастэктомия).
  
  NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5)
  
  https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
  
  (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).
  
  Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines
  
  Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ: процедуру ЭКО с проведением преимплантационной генетической диагностики

• процедуру ЭКО с проведением преимплантационной генетической диагностики

  Комментарии: Для пациентов репродуктивного возраста необходимо консультирование с разъяснением возможностей пренатальной диагностики и вспомогательных репродуктивных технологий, включая преимплантационную генетическую диагностику.
  
  Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines
  
  Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ: 30; 70

• 30; 70

  Комментарии: Согласно различным исследованиям, риск развития рака желудка у носителей мутации в гене _CDH_ _1_ к 80 годам составляет:
  
  у женщин 33%-56%, у мужчин – 42%-70%
  
  Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines
  
  Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/