Генетика - кейс 117 — задача № 117

Правильные ответы: анализ мочи на органические кислоты; проведение тандемной масс-спектрометрии с определением спектра ацилкарнитинов, аминокислот

• анализ мочи на органические кислоты

  Пациентам с прогрессирующим течением заболевания, утратой приобретенных навыков, приступами неукротимой рвоты показано проведение анализа мочи на органические кислоты.
  
  Комментарии:С помощью тандемной масс спектрометрии (ТМС) определяют концентрации глутарилкарнитина (С5DC) в пятнах высушенной крови. При данном заболевании концентрации глутаровой, 3-ОН-глутаровой кислот и глутарилкарнитина повышаются в десятки раз по сравнению с нормой.
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

• проведение тандемной масс-спектрометрии с определением спектра ацилкарнитинов, аминокислот

  Пациентам с прогрессирующим течением заболевания, утратой приобретенных навыков, приступами неукротимой рвоты показано проведение тандемной масс-спектрометрии.
  
  Комментарии:С помощью тандемной масс-спектрометрии (ТМС) определяют концентрации глутарилкарнитина (С5DC) в пятнах высушенной крови. При данном заболевании концентрации глутаровой, 3-ОН-глутаровой кислот и глутарилкарнитина повышаются в десятки раз по сравнению с нормой.
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: МРТ головного мозга

• МРТ головного мозга

  Наличие прогрессирующей неврологической симптоматики является показанием к проведению МРТ головного мозга
  
  Комментарии: Наиболее частыми нейрорадиологическими признаками при ГА1 являются: лобно-теменная гипоплазия/атрофия, вентрикуломегалия, субдуральные гематомы, задержка миелинизации/демиелинизация и некроз базальных ганглиев. Эти изменения могут встречаться как изолировано, так и в любом сочетании. Характерной нейрорадиологической особенностью ГА 1 является симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием «эффекта надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши», которая встречается у 95%. У большинства нелеченых пациентов выявлено расширение субарахноидальных пространств даже на пресимптоматической стадии заболевания, которые не претерпевают никаких изменений при проведении контрольных МРТ головного мозга и сочетаются с нормальной толщиной коры головного мозга и нормально развитыми извилинами.
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  2.4 Инструментальная диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: глутаровая ацидурия тип I

• глутаровая ацидурия тип I

  Сочетание клинических проявлений в виде утраты ранее приобретенных навыков, спастичности, гиперкинезов, макроцефалии в сочетании с резким повышением уровня глутаровой кислоты в моче и глутарилкарнитина и нейрорадиологическими изменениями позволяет заподозрить глутаровую ацидурию тип I
  
  Комментарии:Клинический диагноз ГА1 может быть заподозрен у пациентов, имеющих макроцефалию, экстрапирамидные нарушения с дебютом в раннем детском возрасте и характерные нейрорадиологические изменения [8]. В таблице представлены критерии, позволяющие предположить ГА1 (табл. 1).
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  2.2 Физикальное обследование
  
  (1)
  
  Комментарии:Основными методами подтверждающей диагностики ГА1 являются биохимические и нейрорадиологические методы исследования.
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (2)
  
  Комментарии:Все описанные выше клинические, лабораторные и нейрорадиологические признаки заболевания не считаются патогномоничными, при их наличии заболевание следует заподозрить. Подтверждается ГА 1 путем ферментативного анализа и/или обнаружением двух клинически значимых (патогенных) мутаций, при этом рекомендуется пользоваться имеющимися базами данных, например, OMIM [20, 23].
  
  2.6. Дифференциальная диагностика
  
  (3)

Правильный ответ: _GCDH_ (OMIM:* 608801)

• _GCDH_ (OMIM:* 608801)

  Пациенту с клинико-лабораторными данными глутаровой ацидурии тип I показано проведение молекулярно-генетического исследования: поиска мутаций в гене _GCDH_
  
  Комментарии:……….Диагноз глутаровой ацидурии тип 1 не является клиническим, он устанавливается при обнаружении определенных биохимических и/или молекулярно-генетических изменений, выявляемых у пациентов с определенной клинической симптоматикой или на доклинической стадии при проведении массового скрининга новорожденных [1,2,5].
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  1.1 Определение
  
  (1)
  
  Комментарии: Все описанные выше клинические, лабораторные и нейрорадиологические признаки заболевания не считаются патогномоничными, при их наличии заболевание следует заподозрить. Подтверждается ГА 1 путем ферментативного анализа и/или обнаружением двух клинически значимых (патогенных) мутаций, при этом рекомендуется пользоваться имеющимися базами данных, например, OMIM [20, 23].
  
  2.6. Дифференциальная диагностика
  
  (2)
  
  Комментарии: Определение активности фермента и ДНК диагностика необходимы как для верификации диагноза, так и для медико-генетического консультирования семей, последующей пренатальной диагностики.
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (3)

Правильный ответ: обследовать биологических родителей и сибса больного ребёнка методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленных мутаций

• обследовать биологических родителей и сибса больного ребёнка методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленных мутаций

  Обследование родителей пациента необходимо проводить, чтобы установить фазу выявленных патогенных вариантов – цис или транс-положение
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сенгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44

Правильный ответ: Глутаровая ацидурия тип I

• Глутаровая ацидурия тип I

  Комментарии:……….Диагноз глутаровой ацидурии тип 1 не является клиническим, он устанавливается при обнаружении определенных биохимических и/или молекулярно-генетических изменений, выявляемых у пациентов с определенной клинической симптоматикой или на доклинической стадии при проведении массового скрининга новорожденных [1,2,5].
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  1.1 Определение
  
  (1)
  
  Комментарии: Все описанные выше клинические, лабораторные и нейрорадиологические признаки заболевания не считаются патогномоничными, при их наличии заболевание следует заподозрить. Подтверждается ГА 1 путем ферментативного анализа и/или обнаружением двух клинически значимых (патогенных) мутаций, при этом рекомендуется пользоваться имеющимися базами данных, например, OMIM [20, 23].
  
  2.6. Дифференциальная диагностика
  
  (2)
  
  Комментарии:Определение активности фермента и ДНК диагностика необходимы как для верификации диагноза, так и для медико-генетического консультирования семей, последующей пренатальной диагностики.
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (3)

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Глутаровая ацидурия тип 1 (недостаточность глутарил-КоА дегидрогеназы, глутаровая ацидемия тип 1) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу (GCDH).
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  (1)

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Повторный риск рождения больного ребенка в случае аутосомно-рецессивного заболевания составляет 25%
  
  Glutaric Acidemia Type 1 – Genereviews. Genetic counseling
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546575/

Правильный ответ: рекомендовано проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

• рекомендовано проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

  Пренатальная диагностика показана для любой последующей беременности в семьях, отягощенных случаем рождения ребенка с глутаровой ацидурией тип I
  
  Комментарий: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена [2,15].
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  {nbsp}
  5. Профилактика
  
  (1)

Правильный ответ: лизина и триптофана

• лизина и триптофана

  Рекомендуется патогенетическая диетотерапия терапия с исключением высокобелковых продуктов, богатых лизином и триптофаном, обязательныи использованием специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без указанных патогенетически значимых аминокислот [1,3,7,18,1,20].
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  3.1 Консервативное лечение
  
  (1)
  
  Комментарии:Диетические рекомендации подбираются пациентам индивидуально. Диетотерапия при заболевании направлена на снижение поступления лизина, триптофана, которые являются основными предшественниками нейротоксических метаболитов - глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот. Данные аминокислоты содержатся в большом количестве в белках животного происхождения (рыбе, мясе, молочных продуктах и др.). В среднем содержание в них лизина составляет 6 - 9% и триптофана 0,6-2%. В растительных же продуктах (овощи, фрукты) содержание указанных аминокислот минимально.
  
  При ГА 1 применяют два варианта лечебного питания: первый - диета с низким содержанием лизина и использованием специализированного продукта, который является более предпочтительным, особенно для детей раннего, младшего и среднего возраста, так как при нем специализированный продукт (табл. 2) компенсирует дефицит белка, второй вариант - диета с низким содержанием общего белка
  
  3.1 Консервативное лечение
  
  (2)

Правильный ответ: левокарнитина (L-карнитин)

• левокарнитина (L-карнитин)

  Комментарии: Рекомендуется пожизненно патогенетическая терапия левокарнитином (L- карнитин) [1,2,7,16,19,20].
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  (1)
  
  Комментарии: L- карнитин связывает глутаровую кислоту и обеспечивает ее выведение из организма в виде глутарилкарнитина. У большинства не леченых пациентов с ГА 1 концентрация общего и свободного карнитина в плазме и сыворотке крови низкая. Начальная доза L- карнитина составляет 100 мг/кг/сутки, она может быть снижена до 50 мг/кг/сутки у детей старше 6 лет.
  
  (2)

Правильный ответ: 6

• 6

  Комментарии: Пациенты младенческого возраста могут находиться на грудном вскармливании. Грудное молоко в данном случае будет являться основным источником натурального белка в сочетании со специализированной смесью аминокислот, соответствующей возрасту ребенка. Количество лизина в грудном молоке известно и составляет 86 мг на 100 мл. Диетотерапия с низким содержанием лизина и триптофана должна строго соблюдаться у пациентов до 6 лет.
  
  Клинические рекомендации. Глутаровая ацидурия тип I у детей, 2016
  
  (1)
  
  Комментарии: Если после шестилетнего возраста у пациентов не возникают «энцефалитоподобные» кризы, возможно использование низкобелковой диеты без специализированного продукта, однако в этом случае необходим контроль за нутритивным статусом ребенка, чтобы вовремя предотвратить развитие белково-энергетической недостаточности и дефицитных состояний. Специализированная диета требует мониторинга за уровнем аминокислот и их метаболитов в плазме крови и моче, биохимических маркеров нутритивного статуса (общий белок, протеинограмма и др.), динамического наблюдения за физическим развитием и нутритивным статусом пациента, а также периодической коррекции лечебного рациона с расчетом его химического состава. При расчете низкобелковой диеты со сниженным содержанием лизина и триптофана необходимо помнить, что лизин и триптофан содержатся практически во всех продуктах.
  
  (2)