Генетика - кейс 20 — задача № 20

Правильные ответы: проведение ЭХО кардиографии; проведение УЗИ органов брюшной полости и почек

• проведение ЭХО кардиографии

  Для исключения врожденных пороков развития сердца
  
  Gene Review
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/

• проведение УЗИ органов брюшной полости и почек

  Для исключения врожденных пороков развития внутренних органов
  
  Gene Review
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/

Правильные ответы: цитогенетическое исследование; хромосомный микроматричный анализ

• цитогенетическое исследование

  Анализ кариотипа показан в связи с отставанием в психомоторном развитии, внешними фенотипическими особенностями, отставанием в росте.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под редакцией Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. – ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 453.

• хромосомный микроматричный анализ

  При отставании в развитии, росте, наличии микроаномалий развития и нормальном кариотипе может быть рекомендовано исследование на наличие хромосомного дисбаланса методом хромосомного микроматричного анализа.
  
  Комментарий: Хромосомный микроматричный анализ (array-CGH, array-based Comparative Genome Hybridization) – современный молекулярно-цитогенетический метод, основанный на конкурентной гибридизации двух геномных ДНК-библиотек (одной, полученной из лимфоцитов периферической крови пациента с предполагаемым хромосомным нарушением, второй – контрольного образца от здорового индивида с нормальным кариотипом) на микроматрицах, представленных большим числом олигонуклеотидных ДНК-проб, с высокой плотностью покрывающих весь геном. В случае наличия хромосомного дисбаланса в кариотипе пациента (делеции или дупликации) соответствующий регион хромосомы будет выявлен за счет изменения в нем соотношения интенсивностей флуоресценции анализируемой и контрольной ДНК-библиотек. В зависимости от плотности используемых ДНК-микрочипов с помощью данного метода можно диагностировать хромосомные микроделеции и микродупликации, протяженностью от нескольких десятков тысяч пар нуклеотидов, невидимые при стандартном кариотипировании.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 936 с. Глава 17. c. 470-477. ISBN 978-5-9704-2231-1

Правильный ответ: моногенных дизморфологических синдромов

• моногенных дизморфологических синдромов

  Сочетание задержки психомоторного развития, роста и наличия специфических внешних особенностей (малые аномалии черепно-лицевой области) при нормальном кариотипе

Правильный ответ: синдром Кабуки

• синдром Кабуки

  Наличие характерных для этого синдрома фенотипических проявлений в виде специфических внешних черепно-лицевых особенностей, необычной формы подушечек пальцев, отставания в психо-речевом развитии.

Правильный ответ: молекулярно-генетическое исследование (полноэкзомное секвенирование методом NGS)

• анализ генов _KMT2D_ и _KDM6A_ методом секвенирования по Сенгеру

  Гены, мутации в которых приводят к развитию синдрома Кабуки, протяжённые – содержат 56 экзонов и 32 экзона. В связи с чем наиболее целесообразно проведение полноэкзомного секвенирования методом NGS

• молекулярно-генетическое исследование (полноэкзомное секвенирование методом NGS)

  Наиболее целесообразно проведение полноэкзомного секвенирования методом NGS, так как:
  
  1) имеется подозрение на один из генетически детерминированных дизморфологических синдромов – синдром Кабуки.
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/
  
  2) существует два генетических варианта синдрома Кабуки. Гены, мутации в которых приводят к развитию синдрома протяжённые – содержат 56 экзонов и 32 экзона.
  
  3) в ряде случаев имеется перекрывание фенотипов с иными генетически гетерогенными синдромами.
  
  Для дифференциальной диагностики генетически гетерогенных заболеваний наиболее целесообразно проводить поиск мутаций во всех генах, ответственных за их возникновение, одновременно.

Правильный ответ: необходимо провести поиск выявленной мутации в гене _KMT2D_ у родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру

• необходимо провести поиск выявленной мутации в гене _KMT2D_ у родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру

  Подтверждение либо унаследованного варианта мутации, либо мутации _de novo_.
  
  Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA-анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22
  
  http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15

Правильный ответ: Синдром Кабуки (OMIM: 147920)

• Синдром Кабуки (OMIM: 147920)

  Характерная клиническая картина для синдрома: характерные лицевые проявления, отставание в психомоторном развитии.
  
  Подтверждение молекулярно-генетическим исследованием: выявление мутации в гене _KMT2D_ в гетерозиготном состоянии.
  
  Gene Review
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/

Правильный ответ: аутосомно-доминантный

• аутосомно-доминантный

  Клинико-генеалогические данные и молекулярно-генетическое подтверждение диагноза
  
  Gene Review
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/

Правильный ответ: менее 1%

• менее 1%

  Оценка риска при аутосомно-доминантном наследовании в случае новой мутации
  
  Описанный случай является спорадическим, т.е. возникшим вследствие мутации _de novo_. Однако следует учитывать явление гонадного мозаицизма – отсутствие мутации в лимфоцитах периферической крови у здорового индивидуума при наличии этой мутации в одном или нескольких клонах половых клеток.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.564

Правильный ответ: 50

• 50

  При аутосомно-доминантном типе наследования заболевания риск рождения больного ребёнка у поражённого родителя составляет 50%.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.: ил.; стр. 443, стр.585

Правильный ответ: пренатальной диагностики

• пренатальной диагностики

  В случае выявления патогенной мутации возможно проведение пренатальной диагностики
  
  Gene Review
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/

Правильный ответ: симптоматическое лечение

• симптоматическое лечение

  Коррекция имеющихся нарушений и пороков развития
  
  Gene Review
  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK62111/