Генетика - кейс 18 — задача № 18

Правильные ответы: исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке крови; определение суточной экскреции меди с мочой; биохимический анализ крови с определением уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубина

• исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке крови

  Клиническая картина ранней печеночной недостаточности и наличие отложения пигмента по периферии роговицы позволяют предположить у пациентки болезнь Вильсона, для которой характерно снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови
  
  Комментарий:снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (менее 20 мг/дл);
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

• определение суточной экскреции меди с мочой

  Клиническая картина ранней печеночной недостаточности и наличие отложение пигмента по периферии роговицы позволяют предположить у пациентки болезнь Вильсона для которой характерно повышение суточной экскреции меди с мочой
  
  Комментарий:диагностическим считается повышение суточной экскреции меди с мочой: базальной – более 50 мкг/сут; в пробе с Д-пеницилламином (500 мг х 2 раза в сутки) – более 1600 мкг/сут [1-10].
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

• биохимический анализ крови с определением уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубина

  Увеличение печени и селезенки в совокупности с клиническими признаками печеночной недостаточности являются показанием к проведению биохимического анализа крови с определением АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТ для оценки функции печени.
  
  Комментарий:отмечается умеренное повышение концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), в ряде случаев – щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина.
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  2.3 Лабораторная диагностика
  
  (1)

Правильные ответы: МРТ головного мозга; УЗИ органов брюшной полости

• МРТ головного мозга

  МРТ головного мозга необходимо провести для уточнение причины неврологической симптоматики у больной
  
  Комментарий: наиболее часто выявляются понижение плотности на КТ и гиперинтенсивность сигнала в Т2 и Т1 режимах МРТ в области базальных ядер головного мозга. Также выявляются изменения сигнала в области ствола головного мозга, таламуса, мозжечка в сочетании с диффузной атрофией коры и белого вещества головного мозга. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7-17% детей со смешанной формой болезни Вильсона при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В тоже время изменения на МРТ и КТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев болезни Вильсона и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии [1-10..]
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  2.4 инструментальная диагностика
  
  (1)

• УЗИ органов брюшной полости

  УЗИ органов брюшной полости позволяет определить гепато- и спленомегалию, выявить диффузные изменения паренхимы печени
  
  Комментарий: по данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, селезенка увеличена, при цветовом допплеровском картировании – признаки портальной гипертензии [15].
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  2.4 инструментальная диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: болезнь Вильсона, смешанная форма

• болезнь Вильсона, смешанная форма

  Сочетание клинических проявлений в виде печеночной недостаточности, гепатоспленомегалии, наличие отложения пигмента по периферии роговицы и неврологической симптоматики в сочетании со снижением уровня целуроплазмина в сыворотке крови и повышенной экскреции мечи в суточной моче характерно для смешанной формы болезни Вильсона.
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  1.5 классификация
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)

Правильный ответ: _ATP7B_ (OMIM:* 606882)

• _ATP7B_ (OMIM:* 606882)

  Пациенту с клинико-лабораторными данными болезни Вильсона показано проведение молекулярно-генетического исследования: поиска мутаций в гене _ATP7B_
  
  Комментарий:возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия – полное секвенирование гена _АТР7В_.
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  2.5 Иная диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: обследовать биологических родителей пациентки методами мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA на наличие выявленных мутаций

• обследовать биологических родителей пациентки методами мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA на наличие выявленных мутаций

  Обследование родителей пациентки необходимо проводить, чтобы установить фазу выявленных патогенных вариантов – цис- или транс-положение
  
  Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
  
  Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
  
  Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил.; стр. 44

Правильный ответ: Болезнь Вильсона, смешанная форма

• Болезнь Вильсона, смешанная форма

  Диагноз болезнь Вильсона, смешанная форма устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов молекулярно-генетического анализа
  
  Комментарии: Скрининг на БВ должен проводиться у детей в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно- генетического тестирования [1-10].
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  {nbsp}
  2. Диагностика
  
  (1)

Правильный ответ: аутосомно-рецессивный

• аутосомно-рецессивный

  Комментарии: Патологический ген, ответственный за развитие БВ – ген _АТР7В_, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена _АТР7В_, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания. Наиболее распространенной мутацией в гене _АТР7В_ среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  1.2 этиология и патогенез

Правильный ответ: составляет 25% независимо от пола

• составляет 25% независимо от пола

  Повторный риск рождения больного ребенка в случае аутосомно-рецессивного заболевания составляет 25%
  
  Комментарий: Так как БВК наследуется по аутосомно-рецессивному типу, вероятность рождения больного ребенка у родителей-гетерозигот составляет 25%
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни вильсона-коновалова (гепатолентикулярная дегенерация), Этиология
  
  https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/79.html

Правильный ответ: пеницилламин ж (Код ATX: M01CC01)

• пеницилламин ж (Код ATX: M01CC01)

  Механизм действия препарата направлен на усиление вывода избыточной меди из организма
  
  Комментарий: является препаратом выбора при лечении болезни Вильсона. Д-пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Пеницилламин мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает ее мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез металлотионинов. Пеницилламин назначается за 1 час или через 2 часа после приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Начальные дозы при терапии составляют 250-500 мг/сут с постепенным (каждые 4-7 дней) увеличением дозы на 250 мг до лечебной дозировки 1000-1500 мг/сут, которая дается в 2-4 приема. Для детей терапевтическая дозировка Д-пеницилламина составляет 20 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата производится по мере снижения уровня экскреции меди с мочой.
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  3.1 Консервативное лечение
  
  (1)

Правильный ответ: цинка

• цинка

  Рекомендовано назначение препаратов цинка (сульфат, окись, ацетат цинка) (код АТХ: А12СВ)
  
  Комментарий:цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди, что приводит к захвату меди из пищи металлотионинами, связыванию в эпителии кишечника, и препятствию абсорбции металла в системный кровоток с выделением избытка меди с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелаторы.
  
  За рубежом для лечения болезни Вильсона используются Триентин (триэтилен тетрамин) и Тетрамолибдат аммония, однако на российском фармакологическом рынке данные препараты не зарегистрированы [1-10].
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  3.1 Консервативное лечение
  
  (1)
  
  (2)
  
  (3)

Правильный ответ: проведение ортотопической трансплантации печени

• проведение ортотопической трансплантации печени

  Показаниями к проведению трансплантации печени при болезни Вильсона являются: развитие фульминантной печеночной недостаточности; неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени; возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.
  
  Комментарий: выживаемость пациентов в течение года после ургентной трансплантации по поводу фульминантной печеночной недостаточности при БВ достигает 70%, в отсутствие трансплантации выживаемость составляет единичные случаи. При трасплантации печени на стадии декомпенсированного цирроза печени выживаемость пациентов в течение года составляет 95%, через 5 лет – 83%, через 10 лет – 80%. Улучшение неврологической симптоматики после трансплантации наблюдается более чем в 50% случаев. Однако, если неврологическая симптоматика персистирует более 2 лет на фоне лечения, улучшение результатов после проведения ортотопической трансплантации печени или продолжения хелаторной терапии маловероятно. Выживаемость пациентов со смешанной формой БВ после проведения трансплантации печени ниже по сравнению с печеночной формой. Трансплантация печени приводит к нормализации обмена меди, повышению уровня церулоплазмина в первые месяцы после операции, снижению экскреции меди с мочой после трансплантации с полной нормализацией данных показателей к 6-9 месяцу послеоперационного периода, исчезновению колец Кайзера-Флейшера у большинства пациентов[1-10].
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  3.2 хирургическое лечение
  
  (1)

Правильный ответ: на 1-2 году терапии, без последующей декомпенсации

• на 1-2 году терапии, без последующей декомпенсации

  Комментарий: БВ является прогрессирующим заболеванием и при отсутствии своевременной терапии больные умирают от осложнений цирроза печени и/или реже от прогрессирующей неврологической симптоматики. При хелирующей терапии и трансплантации печени длительная выживаемость пациентов с болезнью Вильсона стала нормой, хотя и не оценивалась проспективно.
  
  Клинические рекомендации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей, 2016
  
  6.1 Исходы и прогноз
  
  (1)
  
  Комментарий: Прогноз при БВ связан со степенью декомпенсации печеночных функций, тяжестью неврологической симптоматики и приверженностью терапии. Нормализация печеночных функций происходит на 1-2 году терапии и не прогрессирует при полном выполнении всех рекомендаций. Консервативная терапия не эффективна при фульминантном течении заболевания. Был разработан прогностический индекс БВ (Dhawan et al.), согласно которому оценка свыше 11 баллов связана с высокой вероятностью летального исхода при отсутствии срочной ортотопической трансплантации печени [1-10].
  
  (2)