Генетика - кейс 110 — задача № 110

Правильные ответы: исключение причин вторичных гиперлипидемий; проведение оценки предтестовой (априорной) вероятности ИБС с решением вопроса о необходимости и выборе метода дальнейшей диагностики ИБС; проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом

• исключение причин вторичных гиперлипидемий

  Учитывая, что у пациента выявляется выраженное повышение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП необходимо провести диагностику на наличие частого наследственного заболевания – семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Наиболее целесообразным подходом для выявления новых случаев СГХС является проведение целевого скрининга, направленного на диагностику данного заболевания среди следующих категорий лиц:
  
  * с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС> 7,5 ммоль/л или ХС-ЛНП> 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС> 6,7 ммоль/л или ХС-ЛНП> 3,5 ммоль/л у детей);
  
  * с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза;
  
  * с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами.
  
  * Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС:
  
  * Рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС
  
  Комментарии: В таблице приведены основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могу обуславливать развитие вторичных гиперлипидемий. При этом наличие у пациента этих факторов не исключает диагноз СГХС. Возможно сочетание СГХС и вторичных нарушений липидного обмена.
  
  a| Нарушение диеты a| Насыщенные жиры
  
  Транс-жиры
  
  Анорексия
  
  a| Лекарственные препараты a| Циклоспорин
  
  Диуретики
  
  Глюкокортикоиды
  
  Амиодарон
  
  Иммунодепрессанты
  
  Комбинированные оральные контрацептивы
  
  Высокоактивная антивирусная терапия при ВИЧ
  
  a| Заболевания a| Холестаз
  
  Нефротический синдром
  
  Хроническая болезнь почек
  
  Сахарный диабет
  
  a| Нарушения метаболизма a| Гипотиреоз
  
  Ожирение
  
  Синдром Кушинга
  
  a| Физиологические состояния a| Беременность
  
  {nbsp}
  
  Семейная гиперхолестеринемия. Клинические рекомендации, 2018
  
  (1)

• проведение оценки предтестовой (априорной) вероятности ИБС с решением вопроса о необходимости и выборе метода дальнейшей диагностики ИБС

  * Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС:
  
  Рекомендуется всем взрослым пациентам 30 лет и старше с подозрением на СГХС, не имеющим диагноза ИБС, проводить оценку предтестовой (априорной) вероятности ИБС с решением вопроса о необходимости и выборе метода дальнейшей диагностики ИБС, с последующей стратификацией риска СС осложнений и выбором тактики лечения согласно действующим клиническим рекомендациям «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (КР155)
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.

• проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом

  * Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС:
  
  * Рекомендуется провести осмотр и пальпацию следующих сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом.
  
  Комментарии: Выявление сухожильных ксантом является патогномоничным признаком СГХС, однако отсутствие ксантом не исключает диагноза СГХС.
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.

Правильный ответ: семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма

• семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма

  Этот диагноз может быть поставлен на основании критериев Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). У пациента отсутствуют причины вторичных дислипидемий; пациент получает 1 бал за наличие у него родственника первой степени родства с ранним (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) ССЗ атеросклеротического генеза (ИБС, атеротромботический ишемический инсульт, ТИА, периферический атеросклероз с атеросклеротическими бляшками, стенозирующими просвет сосуда ≥ 50%); и 8 баллов за наличие у него ХС-ЛПНП более 8,5 ммоль/л (ХС-ЛПНП=8,58 ммоль/л, рассчитан по формуле Фридвальда). Всего 9 баллов – «определенная» СГХС
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.

Правильный ответ: проведение секвенирования генов _LDLR_, _АРОВ_, _PCSK9_ методом NGS

• проведение секвенирования генов _LDLR_, _АРОВ_, _PCSK9_ методом NGS

  Рекомендуется с целью подтверждения диагноза геСГХС проведение молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах _LDLR_, _АРОВ_, _PCSK9_, у лиц с суммой балов 6 и более согласно клиническим критериям DLCN или при постановке диагноза геСГХС согласно критериям Саймона Брума
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.
  
  (1)
  
  (2)

Правильные ответы: провести оценку патогенности выявленного варианта; подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пациента методом секвенирования по Cенгеру

• провести оценку патогенности выявленного варианта

  Необходимо провести оценку патогенности выявленных вариантов. Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22

• подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пациента методом секвенирования по Cенгеру

  Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру.
  
  http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php
  
  Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA анализ, тестирование членов семьи пациента
  
  О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др.
  Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22
  
  Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией.
  
  Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
  Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Правильный ответ: 1; (OMIM:* 143890)

• 1; (OMIM:* 143890)

  Согласно базе данных OMIM, гетерозиготные варианты в гене _LDLR_ (OMIM:* 606945), имеющие статус «патогенный», являются причиной возникновения семейной гиперхолестеринемии 1 типа, клиническая картина которой совпадает с описанием заболевания пробанда (OMIM:* 143890)

Правильный ответ: аутосомно-доминантный

• аутосомно-доминантный

  Согласно базе данных OMIM семейная гиперхолестеринемия 1 типа (OMIM:* 143890) наследуется аутосомно-доминантно

Правильный ответ: составляет 50% независимо от пола

• составляет 50% независимо от пола

  Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464

Правильный ответ: патогенетическое

• патогенетическое

  Пациенту показан прием гиполипидемических средств, направленных на снижение уровня ХС-ЛПНП и предотвращения развития ССЗ атеросклеротического генеза. Для данного генетического варианта заболевания иные формы терапии не рекомендованы
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.

Правильный ответ: назначает

• назначает

  Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому относится гиполипидемическая терапия (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н)
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf

Правильный ответ: кардиолога

• кардиолога

  Согласно п.3.1.2 профессионального стандарта "Врач-кардиолог", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при семейной гиперхолестеринемии.
  
  http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ: не одобрена ни в одной стране

• не одобрена ни в одной стране

  К настоящему моменту генотерапия семейной гиперхолестеринемии, как лечебная процедура не одобрена ни в одной стране.
  
  Также семейная гиперхолестеринемия отсутствует в перечне моногенных болезней, в отношении которых были опубликованы результаты или проводятся клинические исследования по применению генотерапевтических препаратов.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 27, стр. 751). ISBN 978-5-9704-2231-1

Правильный ответ: матери, брату и детям пробанда

• матери, брату и детям пробанда

  * Рекомендуется в случае, если у пробанда было проведено молекулярно-генетическое обследование и выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов _LDLR, APOB, PCSK9_, проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта.
  
  Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018.