Генетика - кейс 6 — задача № 6

Правильные ответы: УЗИ брюшной полости и почек; ЭХО-КГ; биохимический анализ крови; нейросонография (НСГ)

• УЗИ брюшной полости и почек

  Комментарии: У ребёнка с микроаномалиями развития и врождённым пороком сердца подозревается в первую очередь хромосомная патология, которая, как правило, сопровождается не только множественными микроаномалиями, но и множественными пороками развития внутренних органов.
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 22, стр. 565, 568). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)

• ЭХО-КГ

  Комментарии: Согласно анамнезу у ребёнка был обнаружен врождённый порок сердца. Для уточнения типа врождённого порока сердца необходимы данные ЭХО-КГ, проведённого до операции. При некоторых хромосомных нарушениях можно выделить определённый спектр наиболее характерных врождённых пороков сердца.
  
  Ю.М. Белозеров Детская кардиология. - М., - «МЕДпресс-информ», 2004. – 598 с.

• биохимический анализ крови

  Комментарии: Наиболее частыми синдромами сопровождающимися врождёнными пороками сердца являются синдромы Дауна (1:500-700), синдром делеции 22q11.2 (в т.ч. синдром Ди Джорджи) (1:4000) и Вильямса (1:7500 – 10000). Последние два синдрома характеризуются специфическим нарушением обмена кальция: при синдроме Вильямса – гиперкальциемия, при синдроме делеции 22q11.2 (Ди Джорджи) – гипокальциемия, что можно использовать в качестве дифференциальной диагностики. Также нарушение обмена кальция в сочетании с микроаномалиями и врождённым пороком сердца является показанием для исключения соответствующего синдрома молекулярно-цитогенетическими методами.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Вильямса, 2017, Эпидемиология, стр. 3
  
  https://med-gen.ru/docs/vilyamsa.pdf
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр. 10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  Комментарии: Популяционная частота: 1:10000
  
  Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. М.:Т-во научных изданий КМК; Авторская академия.2007. 448 с., 236 ил. - с. 54-55;
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/194050
  
  https://omim.org/clinicalSynopsis/188400

• нейросонография (НСГ)

  У ребёнка в анамнезе судороги в неонатальном периоде.
  
  В 1 месяц всем детям проводят скрининговое исследование головного мозга.
  
  Показаниями для проведения НСГ является наличие очаговой неврологической симптоматики, судорог, признаков внутричерепной гипертензии.
  
  Геппе Н.А. Детские болезни (13.6. Судорожный синдром)
  
  (1)

Правильный ответ: гипокальциемия

• гипокальциемия

  Комментарии: Нарушения обмена кальция является одной из наиболее вероятных причин судорог у ребёнка с врождённым пороком сердца.
  
  К тому же судорожный синдром купировался и ребёнок не получает противоэпилептическую терапию. На НСГ данных за грубую органическую патологию нет.
  
  Сочетание ВПС с неонатальной гипокальциемией прежде всего заставляет предполагать синдром микроделеции 22q11.2
  
  Лишь 5% судорожного синдрома у детей с синдромом микроделеции 22q11.2 не связано с гипокальциемией.
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945.
  
  3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр. 10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: Синдром делеции 22q11.2

• Синдром делеции 22q11.2

  Комментарии: У обследуемого ребёнка отмечаются микроаномалии развития в сочетании c врождённым пороком сердца и гипокальциемией, что представляет собой симптомокомплекс, характерный для синдрома делеции 22q11.2 (синдрома Ди Джорджи). Причём эти симптомы, согласно алгоритму Monteiro et al. в 2013 г., относятся к 1-ым двум группам признаков.
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945.
  
  3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: неонатальной гипокальциемией

• неонатальной гипокальциемией

  Комментарии:
  
  Алгоритм для выявления пациентов с высоким риском СД22q11.2 на основе клинических симптомов был предложен Monteiro et al. в 2013 г. согласно которому выделено три группы признаков, сочетание которых позволяет с высокой вероятностью прогнозировать наличие СД22q11.2 у больного.
  
  Признаки группы I являются абсолютными показаниями для лабораторного тестирования. Достаточно наличия любого признака из группы I.
  
  К признакам группы I относятся: врожденные пороки сердца, характерные для синдрома делеции 22q11.2 (перерыв дуги аорты (тип В), общий артериальный ствол, тетрада Фалло с атрезией легочной артерии) и неонатальная гипокальциемия, связанная с гипопаратиреоидизмом.
  
  Показанием для лабораторного тестирования является наличие любого признака из группы I.
  
  Для детей первого года жизни достаточно наличия одного признака из группы II и одного из группы III.
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945.
  
  3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: делеция 22q11.2 протяжённостью около 3Mb

• делеция 22q11.2 протяжённостью около 3Mb

  Комментарии: У 85-90% процентов больных выявляют делецию протяжённостью около 3Mb; у 8% - 1,5 Мб, у 2% - 2 Mb.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  https://omim.org/entry/188400
  
  Emanuel, B.S. Molecular mechanisms and diagnosis of chromosome 22q11.2 rearrangements /B.S. Emanuel // Dev. Disabil. Res. Rev. – 2008. – Vol. 14(1). – P. 11-18
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. рис. 22-35). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)

Правильные ответы: MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента; FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента

• MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента

  Комментарии:
  
  Так как в данной клинической ситуации определён предварительный диагноз, синдром делеции 22q11.2, то наиболее целесобразно провести направленную диагностику микроделеции 22q11.2 методом FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента или MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента.
  
  Хромосомный микроматричный анализ целесообразно использовать в случае отрицательных результатов первых двух исследований и в случае, когда сложно сформулировать предварительный диагноз. Также следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий.
  
  Полноэкзомное секвенирование не является методом выбора для диагностики микроцитогенетических перестроек в связи с ограничениями метода и также буде требовать подтверждения.
  
  Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что недостаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477, стр. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.15-16
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

• FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента

  Комментарии: Так как в данной клинической ситуации определён предварительный диагноз, синдром синдром делеции 22q11.2, то наиболее целесобразно провести направленную диагностику микроделеции 22q11.2 методом FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента или MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента.
  
  Хромосомный микроматричный анализ целесообразно использовать в случае отрицательных результатов первых двух исследований и в случае, когда сложно сформулировать предварительный диагноз. Также следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий.
  
  Полноэкзомное секвенирование не является методом выбора для диагностики микроцитогенетических перестроек в связи с ограничениями метода и также буде требовать подтверждения.
  
  Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что не достаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477,. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)
  
  Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.15-16
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: 10

• 10

  Комментарии:
  
  Цитогенетические и молекулярные исследования показали, что делеция 22q11.2 является ведущей причиной синдрома и встречается спорадически более чем в 90%.
  
  В 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей, так как наследование происходит аутосомно- доминантным путем. В редких случаях синдром является проявлением перестроек других хромосом.
  
  Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)

Правильный ответ: FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках обследуемых

• FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках обследуемых

  Комментарии: FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции позволяет не только протестировать обследуемого на наличие исследуемого локуса, но также уточнить его расположение (т.е. исключить вовлечение данного локуса в перестройку, например, инсерцию или траслокацию, что имеет значение для оценки риска рождения больного ребёнка.
  
  Такие методы как _CGH_, секвенирование, количественная ПЦР в режиме реального времени с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции, не предназначены для выявления сбалансированных хромосомных перестроек.
  
  Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что недостаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб)
  
  Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477, стр. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1
  
  (1)

Правильный ответ: 50

• 50

  Комментарии: В случае обнаружения делеции локуса 22q11.2 у одного из родителей риск рождения больного ребёнка составляет 50%.
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  2) https://omim.org/entry/188400
  
  3) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г.
  
  ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.
  
  (1)
  
  4) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.22
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Правильный ответ: невозможно

• невозможно

  Размер делеции локуса 22q11.2 не коррелирует со спектром и тяжестью клинического фенотипа.
  
  Синдром делеции характеризуется значительным как межсемейным, так и внутрисемейным полиморфизмом. Причины различий клинических проявлений у пациентов, как из разных семей, так и из одной семьи, с одинаковым типом и размером мутационного повреждения не известны.
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945.
  
  3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8-9
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  4) https://omim.org/entry/188400

Правильный ответ: инвазивная пренатальная диагностика на наличие микроделеции 22q11.2

• инвазивная пренатальная диагностика на наличие микроделеции 22q11.2

  Так как у отца ребёнка обнаружена делеция 22q11.2, то риск рождения ребёнка с синдромом делеции равен 50% - высокий риск, что является показанием к проведению инвазивной пренатальной патологии.
  
  Комментарии: Биохимический и ультразвуковой скрининг в I триместре (пренатальный скрининг беременных I триместра), ультразвуковой скрининг во II триместре - являются обязательными для каждой женщины при наступлении беременности.
  
  Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н), п.6, п.7
  
  Комментарии: Клинические показания для цитогенетической пренатальной диагностики (Образцы амниотической жидкости, ворсинчатого хориона, плаценты, пуповинной крови плода)
  
  -- наличие хромосомной аномалии у предыдущего ребенка в семье;
  
  Кузнецова Т.В., Шилова Н.В., Творогова М.Г., Харченко Т.В., Лебедев И.Н., Антоненко В.Г. Практические рекомендации по обеспечению качества и надежности цитогенетических исследований. _Медицинская генетика _2019; 18(5): 3-27 (стр. 23).

Правильный ответ: носовой оттенок голоса и лицевые аномалии

• носовой оттенок голоса и лицевые аномалии

  Комментарии: Лицевые аномалии в той или иной степени выраженности выявляются практически у всех пациентов, функциональная небная недостаточность, обусловливающая носовой оттенок голоса – у более чем 90% пациентов (по иным данным более - 70%), тогда как ВПС встречаются у 75-80% процентов пациентов, а остальные нарушения с частотой в диапазоне 1 - 30 - 40% (тяжёлый иммнодефицит – 1% случаев, гипертиреоидизм не более 5%, гипокальциемия как правило наблюдается в неонатальном периоде).
  
  1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68.
  
  2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945.
  
  3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.11
  
  https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf
  
  4) https://omim.org/entry/188400