Генетика - кейс 5 — задача № 5
В медико-генетическую консультацию обратилась семья в связи с рождением ребенка с множественными врожденными аномалиями развития.
УСЛОВИЕ СИТУАЦИОННОЙ ЗАДАЧИ
Ситуация
В медико-генетическую консультацию обратилась семья в связи с рождением ребенка с множественными врожденными аномалиями развития.
Жалобы
На проблемы с вскармливанием, гипотонию, слабый крик. У ребенка имеются врожденные аномалии развития: аномалии строения половых органов, сращение пальцев ног.
Анамнез заболевания
Заболевание проявляется с рождения. У ребенка отмечаются гипотония, отставание в физическом развитии, слабый крик, проблемы с вскармливанием, при аускультации систолический шум.
Анамнез жизни
Пробанд- мальчик от 1 беременности, протекавшей с угрозой прерывания в первом триместре. Матери на момент рождения ребенка 26 лет, отцу – 28 лет. Родители – здоровы. Брак неродственный. В родословной случаев врожденных и наследственных заболеваний не отмечается. Результаты пренатального скрининга 1 триместра указывали на низкий риск трисомии 21, 13, 18.
Роды самостоятельные на 38 неделе беременности. Масса тела ребенка при рождении 2595 г (-0,9 SD), рост – 45 см (-1,7SD), окружность головы – 32 см. Закричал сразу, но крик слабый. При рождении отмечаются гипотония, множественные стигмы дизэмбриогенеза (эпикант, широкий нос, низко расположенные деформированные ушные раковины), несформированный шестой палец со стороны мизинца на левой кисти, синдактилия 2-3 пальцев стоп, двойственное строение наружных половых органов, гипоплазия яичек и полового члена, гипоспадия, дисплазия тазобедренных суставов. При аускультации выявляется систолический шум слева от грудины.
Объективный статус
При осмотре пробанда в возрасте 1 месяца рост 46 см, масса тела 2900 г. Из внешних фенотипических особенностей отмечаются микроцефалия, низкий лоб, двусторонний эпикант, птоз, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, микрогения, расщелина язычка, готическое небо, низко расположенные деформированные крупные ушные раковины, короткая шея (рис. 1).
{nbsp}
У пробанда имеется постаксиальная полидактилия на левой кисти, двусторонняя 2-3 кожная синдактилия на стопах Y-образной формы (рис. 2). При обследовании гениталий выявляется микропения, гипоспадия, расщепление мошонки, гипоплазированное яичко слева и отсутствие яичка справа. Аускультативно выявляется систолический шум.
Результаты инструментальных методов обследования
ЭХО-кардиография
В результате проведенного исследования выявлен дефект межпредсердной перегородки диаметром 4 мм.
УЗИ органов малого таза
В результате исследования выявлено правое яичко в паховом канале, матка и яичники не обнаружены.
Проведение элекронейромиографии
Отклонений от нормы не выявлено
ЭКГ
Ритм синусовый. Электрическая ось сердца без отклонений.
Результаты лабораторных методов обследования
Стандартное цитогенетическое исследование
46,XY (нормальный мужской кариотип)
Биохимический анализ крови (определение уровня общего холестерина и 7-дегидрохолестерола)
Выявлено снижение уровня общего холестерина: 76 мг/дл (норма 110-200 мг/дл)
Результаты обследования
Проведение молекулярно-генетического исследования путем прямого секвенирования гена DHCR7 (ген 7-дегидрохолестеролредуктазы)
Выявлены две миссенс-мутации в компаунд гетерозиготном состоянии: c.907G>A (p.Gly303Arg) и c.1325A>G(p.His442Arg), локализованные в 8 и 9 экзонах гена DHCR7 соответственно.
Мутация NM 001360.2:c.907G>A(p.Gly303Arg) описана при синдроме Смита-Лемли-Опица (dbSNP: rs142808899)
Мутация NM 001360.2:c.1325A>G (p.His442Arg) ранее не описана. В базах данных по однонуклеотидным полиморфизмам эта мутация не найдена. Мутация расценивается как вероятно патогенная.
Результаты обследования
Поиск выявленных мутаций в гене DHCR7 у обоих родителей обследуемого ребёнка методом Сенгера
У матери: в гене _DHCR7_ в 8 экзоне выявлена мутация NM 001360.2:c.907G>A(p.Gly303Arg) в гетерозиготном состоянии.
У отца: в гене _DHCR7_ в 9 экзоне выявлена мутация NM 001360.2:c.1325A>G (p.His442Arg) в гетерозиготном состоянии.
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильные ответы: ЭХО-кардиография; УЗИ органов малого таза
- ЭХО-кардиография
В связи с наличием систолического шума при аускультации грудной клетки для исключения врожденных пороков сердца рекомендуется проведение ЭХО-КГ – метода, направленного на исследование морфологических изменений сердца и его клапанного аппарата.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015, стр. 19.
https://genetics-info.ru/upload/iblock/4d5/4d54b0eeaa428e24a8ff0fa2b3d8be25.pdf - УЗИ органов малого таза
У ребёнка имеет место двойственное строение половых органов, подозрение на дисгенезию гонад
Комментарии: Аномалии половых органов имеют от 91% (Ryan с соавт., 1998) до 100% (Joseph с соавт., 1987) пациентов мужского пола. Чаще всего наблюдается гипоспадия, крипторхизм или их комбинация. Однако, существует целый спектр недоразвития половых органов, описанный у мальчиков с синдромом Смита-Лемли-Опица. Из 35 мужчин, описанных в исследовании Райана (Ryan с соавт., 1998), у 8 (23%) наблюдалась реверсия пола (т.е., наружные половые органы женского типа) а 11 (31%) имели неоднозначные гениталии.
Оценка состояния мочеполовой системы
При постановке диагноза рекомендуется ультразвуковое исследование мочевыводящих путей. На основе результатов УЗИ, могут быть рекомендованы дополнительные исследования.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015 г., стр.21
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильные ответы: биохимический анализ крови (определение уровня общего холестерина и 7-дегидрохолестерола); стандартное цитогенетическое исследование
- биохимический анализ крови (определение уровня общего холестерина и 7-дегидрохолестерола)
У ребёнка по совокупности фенотипических признаков (дефицит роста и веса, микроцефалия, характерные черты лица, врожденный порок сердца, гипоспадия, полидактилия и Y-образная синдактилия 2-3 пальцев ног) можно думать о синдроме Смита-Лемли-Опица.
Комментарии: Диагноз обычно ставится на основе группы характерных клинических признаков с подтверждением диагноза путём определения повышенного уровня 7-дегидрохолестерина в плазме или тканях. Основными особенностями синдрома Смита-Лемли-Опица являются возникающий пренатально дефицит роста, микроцефалия, задержка развития, характерные черты лица, волчья пасть, пороки сердца, гипоспадия, полидактилия, и синдактилия 2-3 пальцев ног. Почти у всех поражённых наблюдается задержка развития или умственная отсталость. Чаще всего встречается такая структурная аномалия как кожная синдактилия второго и третьего пальцев ног, присутствующая более чем в 90% биохимически подтверждённых случаев (Рис. 1).
Причиной синдрома Смита-Лемли-Опица является дефицит фермента 7- дегидрохолестерин-редуктазы, фермента заключительного этапа пути биосинтеза холестерола.
……..
Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица проводится методом определения повышенного уровня 7-дегидрохолестерола в крови или других тканях, или методом анализа мутаций DHCR7. Хотя уровень холестерола, как правило, снижен, примерно у 10% пациентов его уровень в крови находится в пределах нормы, особенно при лёгкой форме болезни (Cunniff с соавт., 1997).
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015 г., стр. 6, 8, 10.
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf - стандартное цитогенетическое исследование
Стандартное цитогенетическое исследование исследование необходимо провести для исключения хромосомной патологии и установления биологического пола
Наличие врожденных пороков развития половых органов, двойственное строение половых органов является показанием для проведения цитогенетического исследования.
Комментарии: …основные показания для проведения цитогенетической диагностики наличие у ребёнка множественных врождённых пороков развития.
Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с. - с.453
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: проведение молекулярно-генетического исследования путем прямого секвенирования гена _DHCR7_ (ген 7-дегидрохолестеролредуктазы)
- проведение молекулярно-генетического исследования путем прямого секвенирования гена _DHCR7_ (ген 7-дегидрохолестеролредуктазы)
Фенотипические особенности пробанда и выявленное при лабораторном исследовании выраженное снижение уровня холестерина в крови пробанда.
Комментарии: Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица проводится методом определения повышенного уровня 7-дегидрохолестерола в крови или других тканях, или методом анализа мутаций DHCR7.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр. 10
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: поиск выявленных мутаций в гене _DHCR7_ у обоих родителей обследуемого ребёнка методом Сенгера
- поиск выявленных мутаций в гене _DHCR7_ у обоих родителей обследуемого ребёнка методом Сенгера
Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных нуклеотидных замен в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье.
Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён.
Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др.
Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др.
Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15
http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильные ответы: Нунан (OMIM: 163950); Эдвардса (трисомии 18); Паллистера-Холл (OMIM: 146510)
- Нунан (OMIM: 163950)
Комментарии: Дети с синдромом Нунан, аутосомно-доминантным заболеванием, часто имеют низкий рост, нарушения развития, пороки сердца и крипторхизм. Различия во внешности, характер пороков сердца, наличие или отсутствие полидактилии и синдактилии пальцев ног обычно позволяют врачу различить больных синдромом Нунан и синдромом Смита-Лемли-Опица.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.11
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf - Эдвардса (трисомии 18)
Комментарии: Дефицит роста, волчья пасть и задержка развития часто встречаются у пациентов с трисомией 18.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.11
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf - Паллистера-Холл (OMIM: 146510)
Комментарии: При аутосомно-доминантном синдроме Паллистера-Холл, кроме полидактилии присутствует гамартобластома гипоталамуса. Синдактилия, аномалии лица и половых органов, как правило, не отмечаются.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.12
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: аутосомно-рецессивный
- аутосомно-рецессивный
Синдром Смита-Лемли-Опица наследуется аутосомно-рецессивно. (OMIM: 270400)
Также это подтверждают клинические данные и результаты молекулярно-генетического обследования семьи – обнаружение мутаций в транс-положении
Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный.
Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил.; стр. 44
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: 25%
- 25%
Синдром Смита-Лемли-Опица наследуется аутосомно-рецессивно (OMIM: 270400)
Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25%
Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: молекулярно-генетического исследования
- молекулярно-генетического исследования
Комментарий: Достоверное определение гетерозигот по измерению уровня 7- дегидрохолестерина или холестерина не представляется возможным, так как популяционная вариабельность по уровням холестерина и 7-дегидрохолестерина не позволяет чётко различить гетерозигот и нормальных гомозигот из общей популяции.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр. 10
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: пренатальная диагностика
- пренатальная диагностика
Молекулярно-генетическое исследование клеток плода с целью выявления патогенного генотипа
Gene Reviews
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
Комментарий: Пренатальная (дородовая) диагностика является по сути частью третьего этапа медико-генетического консультирования и не является обязательной; представляет собой один из основных подходов, позволяющих выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка, и включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребёнка в семье.
Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 573 - 574
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: 1:20000 – 1:40000
- 1:20000 – 1:40000
Gene Reviews
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр. 6
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: экзогенного холестерина и диеты с повышенным содержанием холестерина
- экзогенного холестерина и диеты с повышенным содержанием холестерина
Синдром Смита-Лемли-Опица обусловлен генетическии дефектом фермента, нарушающим синтез холестерина в организме (OMIM: 270400).
Комментарий: Синдром Смита-Лемли-Опица возникает из-за дефекта синтеза холестерина, лечение фокусируется на диете (Elias с соавт., 1997; Irons с соавт., 1997; Nwokoro и Mulvihill, 1997; Starck с соавт., 2002; Sikora с соавт., 2004; Haas с соавт., 2007), с целью обеспечить поступление холестерина для улучшения или даже нормализации уровня холестерина плазмы.
Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Смита-Лемли-Опица, 2015г., стр.12
http://www.med-gen.ru/docs/recomend-smita.pdf
Посмотреть ответ и обоснования из источника
Правильный ответ: синдромом
- синдромом
Все симптомы заболевания являются результатом одной причины: мутации в гене DHCR7
Gene Reviews
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
Формулировки, ответы и обоснования приведены по исходному банку учебных материалов для подготовки к аккредитации.
Источники: База приложения «Аккредитация медработников» (09.09.2026)